肖俊宇研究组揭示FcRL5受体识别 IgG的分子机制-生命科学联合中心

首页 > 科学研究 > 科研进展 > 正文

科研进展

肖俊宇研究组揭示FcRL5受体识别 IgG的分子机制

2026-01-04 点击：

◆ ◆ ◆ ◆

肖俊宇研究组揭示FcRL5受体识别 IgG的分子机制

免疫球蛋白，也称为抗体，是体液免疫反应的核心组成部分。人体中免疫球蛋白可分为五类：IgM、IgD、IgG、IgE和IgA。在先前的研究中，北京大学肖俊宇研究组对IgM、IgA和IgE的分子机制进行了深入研究，阐明了它们的组装机制及其与受体或病原体蛋白的相互作用机制，为理解这些抗体的功能提供了新的视角 [1-6]。

IgG是人类血清中含量最高的抗体，其Fc区域能够与多种效应分子相互作用，包括FcγR、C1q、FcRn和TRIM21，从而介导吞噬作用、细胞毒性、转胞吞作用、延长抗体半衰期，以及通过蛋白酶体清除被抗体包被的病原体等多种功能 [7]。深入理解IgG-Fc与这些效应分子的作用机制，为治疗性抗体的设计与优化提供了重要依据 [8]。

FcRL5（也称FcRH5或IRTA2）属于Fc受体样家族（Fc receptor-like family），与经典FcγR具有结构同源性 [9]。FcRL5是该家族中最大的成员，包含9个Ig样结构域（D1–D9）、跨膜区以及同时具备活化与抑制基序的胞内结构。FcRL5仅在B细胞上表达，在初始B细胞、记忆B细胞和浆细胞中最为丰富，并作为BCR的共受体对B细胞功能发挥双向调节作用 [10-12]。此外，FcRL5在多种B细胞恶性肿瘤中高表达，目前有多种以FcRL5为靶点的多发性骨髓瘤治疗策略正在研发中 [13-15]。FcRL5被认为可以通过其前三个Ig样结构域（D1–D3）结合热聚集的IgG [16]，但其在生理条件下是否是真正的 IgG受体，以及其识别IgG的具体分子机制仍不清楚。

2026年1月2日，北大-清华生命科学联合中心肖俊宇研究组在Science Advances期刊发表题为“Human FcRL5 is an Fc receptor that simultaneously engages two IgGs”的研究论文，揭示人源FcRL5以一种依赖于亲合力（avidity）的独特方式识别IgG，同时结合两分子IgG，为其受体功能及生物学意义提供了重要的分子基础。

鉴于之前报道FcRL5能结合热聚集的IgG，研究团队首先考虑热聚集的IgG是否反映了IgG多聚体。已知IgG在结合高密度膜抗原后可发生天然六聚体化，这一过程对补体依赖的细胞毒性（complement - dependent cytotoxicity, CDC）至关重要。之前，肖俊宇研究组从非洲爪蟾中的IgX抗体得到了启发，开发了一种适用于构建人源IgM和IgG六聚体的策略[17]。基于这一思路，研究团队制备了IgG1-Fc六聚体并开展pull-down实验。结果显示，FcRL5对六聚体化的IgG1-Fc具有显著结合能力，而对单体形式的结合则并不明显。相比之下，经典FcγR（如FcγRIIA、FcγRIIB和FcγRIIIA）在相同条件下均能有效结合IgG1-Fc单体，体现出两类受体在识别机制上的本质差异。进一步实验表明，小鼠FcRL5不与小鼠IgG-Fc六聚体结合，因此不应被视为人源FcRL5的功能对应物。

图1. FcRL5–IgG-Fc和经典FcγR–IgG-Fc的结合模式比较

随后，研究团队利用冷冻电镜解析了FcRL5和IgG1-Fc复合物的结构（图1A）。结果显示，FcRL5的D1–D3结构域同时与两个Fc分子发生作用：D1–D2结构域结合第一个Fc分子，而D3结构域结合第二个Fc分子。也就是说，只有当两个Fc分子在空间上足够接近时才能与FcRL5形成稳定而高亲和力的结合。这一“1:2”双配体识别模式与经典FcγR的“1:1”识别模式截然不同，体现出FcRL5独特的受体特性（图1）。

图2. FcRL5“感知”免疫复合物中IgG的密度

研究团队进一步推测，在由多抗原和多抗体构成的免疫复合物（immune complexes, ICs）中，一些IgG-Fc同样会因空间接近而满足FcRL5的识别需求。为此，研究者构建了三种IgG免疫复合物（图2A），并根据抗原表位数量与分子量的比值，推断免疫复合物中IgG的密度排序为：Spike-IC1 < Spike-IC2 < BSA-IC。经检测，三种免疫复合物与细胞表面FcRL5的结合强度与IgG密度呈明显正相关，即Spike-IC1结合最弱，Spike-IC2显著增强，而BSA-IC显示最强信号（图2B）。相比之下，经典受体FcγRIIA则能与所有多价IgG复合物强力结合。这些结果说明，经典FcγR与多价IgG复合物的结合仅取决于单价亲和力和IgG分子的数量，而FcRL5的结合还受到IgG-Fc的局部密度与空间排列的影响。正是这种独特的结合模式赋予了FcRL5“感知”免疫复合物中IgG密度的能力。进一步实验显示，FcRL5与不同IgG亚类所构成的免疫复合物均能结合。此外，共聚焦分析表明FcRL5能介导IgG免疫复合物的内化，并将其运送至溶酶体。

总结而言，这项研究明确定义了人源FcRL5是一个真正的IgG-Fc受体，揭示了一种依赖 “亲合力”的独特识别模式。这一机制不仅拓展了我们对B细胞信号调控的理解，也为治疗性IgG抗体的设计与优化提供了新的思路与方向。

北京大学前沿交叉学科研究院2020级博士研究生陈诗婳（PTN项目）、北京大学生命科学学院2023级博士研究生李姝涵和已毕业博士张志莹（PTN项目）为该论文的共同第一作者。肖俊宇教授（基因功能研究与操控全国重点实验室、北京大学生命科学学院/BIOPIC、北大-清华生命科学联合中心）为该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、北京大学生命科学学院启东产业创新基金、北京大学成都前沿交叉生物技术研究院创新基金的资助。北京大学冷冻电镜平台、昌平实验室冷冻电镜平台、北京大学生命科学学院仪器中心为该研究提供了重要支持。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb8865

参考文献：

[1] Li, Y. et al., Structural insights into immunoglobulin M. Science 367, 1014-1017 (2020).

[2] Li, Y. et al., Immunoglobulin M perception by FcmuR. Nature 615, 907-912 (2023).

[3] Ji, C. et al., Plasmodium falciparum has evolved multiple mechanisms to hijack human immunoglobulin M. Nature Communications 14, 2650 (2023).

[4] Wang, Y. et al., CD5L associates with IgM via the J chain. Nature Communications 15, 8397 (2024).

[5] Wang, Y. et al., Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin. Cell Research 30, 602-609 (2020).

[6] Deng, M. et al., Structural insights into the high-affinity IgE receptor FcεRI complex. Nature 633, 952-959 (2024).

[7] Bruhns, P. & Jonsson, F., Mouse and human FcR effector functions. Immunol Rev 268, 25-51 (2015).

[8] Delidakis, G. et al., Improving Antibody Therapeutics by Manipulating the Fc Domain: Immunological and Structural Considerations. Annu Rev Biomed Eng 24, 249-274 (2022).

[9] Davis, R. S., Fc receptor-like molecules. Annu Rev Immunol 25, 525-560 (2007).

[10] Polson, A. G. et al., Expression pattern of the human FcRH/IRTA receptors in normal tissue and in B-chronic lymphocytic leukemia. Int Immunol 18, 1363-1373 (2006).

[11] Haga, C. L. et al., Fc receptor-like 5 inhibits B cell activation via SHP-1 tyrosine phosphatase recruitment. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 9770-9775 (2007).

[12] Dement-Brown, J. et al., Fc receptor-like 5 promotes B cell proliferation and drives the development of cells displaying switched isotypes. J Leukoc Biol 91, 59-67 (2012).

[13] Stewart, A. K. et al., Phase I study of the anti-FcRH5 antibody-drug conjugate DFRF4539A in relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Cancer J 9, 17 (2019).

[14] Li, J. et al., Membrane-Proximal Epitope Facilitates Efficient T Cell Synapse Formation by Anti-FcRH5/CD3 and Is a Requirement for Myeloma Cell Killing. Cancer Cell 31, 383-395 (2017).

[15] Jiang, D. et al., Chimeric antigen receptor T cells targeting FcRH5 provide robust tumour-specific responses in murine xenograft models of multiple myeloma. Nat Commun 14, 3642 (2023).

[16] Wilson, T. J. et al., Cutting edge: human FcRL4 and FcRL5 are receptors for IgA and IgG. J Immunol 188, 4741-4745 (2012).

[17] Zhang, R. et al., Xenopus IgX informs engineering strategies of IgM and IgG hexamers. Science Advances 11, eaea3737 (2025).

肖俊宇

北京大学生命科学学院教授

北大-清华生命科学联合中心PI

邮箱：

junyuxiao@pku.edu.cn

研究领域： 生物化学、结构免疫学

肖俊宇实验室致力于研究与人体疾病密切相关的蛋白机器。2014年回国独立组建实验室后，首先基于之前的研究积累开展了对分泌途径内新型激酶的系统研究，揭示了它们活性调节和底物识别的机制。近年来，更加聚焦对免疫球蛋白的研究，阐明了IgM分子的组装机制，揭示了IgA二聚体的结构细节及其被肺炎链球菌蛋白特异性识别的机理。自新冠疫情爆发以来，积极投身抗疫工作，阐明了一系列高活性新冠病毒中和抗体的结构，系统分析了它们的识别表位、分类特征、配对策略及对不同突变株的应答情况。