脑脊液是维持中枢神经系统稳态的重要体液环境，具机械缓冲、代谢支持、神经发育调控及脑功能维持等多重作用。脉络丛（choroid plexus）作为脑脊液产生与稳态维持的核心结构，暴露于脑脊液流动带来的机械刺激中。然而，脉络丛上皮细胞如何感知机械信号，进而调控脑脊液稳态，目前尚缺乏清晰的机制解释。

生命中心/清华大学药学院肖百龙团队在《Neuron》发表题为“Piezo1所介导的脉络丛上皮细胞机械信号转导调控纤毛发生以及脑脊液稳态维持”（Piezo1-mediated mechanotransduction in choroid plexus epithelial cells governs ciliogenesis and cerebrospinal fluid homeostasis）的研究论文。该研究揭示机械门控离子通道Piezo1是脉络丛上皮细胞中表达的关键机械信号转导分子，将机械刺激转化为细胞内Ca²⁺信号，进而调控纤毛发生以及脑脊液稳态维持，防止脑积水发生。无论Piezo1功能降低还是过度增强，都会打破这一稳态平衡，导致交通性脑积水发生。该工作不仅拓展了对脉络丛神经生物学功能的认识，也为脑积水这类病因复杂的神经系统疾病提供了新的病理机制启发以及潜在的干预靶点。

机械力受体Piezo1介导脉络丛上皮细胞的机械信号转导

脉络丛上皮细胞是典型的极化多纤毛上皮细胞，承担脑脊液分泌与脑室环境调控等关键功能。尽管这些细胞始终面临脑脊液流动形成的剪切力以及相邻细胞间的机械接触，但相关机械转导分子始终未明。

研究团队发现机械力受体Piezo1在脉络丛中高表达，且主要定位于成熟脉络丛上皮细胞的顶端膜和侧向细胞连接区域，而在邻近的室管膜细胞中几乎不表达。进一步的膜片钳和Ca²⁺成像实验表明，Piezo1作为机械门控离子通道，能够介导脉络丛上皮细胞对机械力刺激以及化学激动剂Yoda1的响应，并维持细胞内基础Ca²⁺稳态。

这些研究结果表明Piezo1作为脉络丛上皮细胞中的关键机械信号转导分子，将机械信号转化为细胞内钙信号。

脉络丛上皮细胞Piezo1缺失或过表达都导致脑积水

为了进一步探究Piezo1在体内的功能，研究团队分别利用AAV5-Cre病毒系统 和FoxJ1-CreER系统，在小鼠脉络丛上皮细胞中实现了Piezo1的特异性敲除或过表达。

一个引人注目的结果是：无论在脉络丛上皮细胞中敲除Piezo1，还是过表达Piezo1，小鼠都会出现明显的脑室扩张和脑积水表型。

磁共振成像显示，这些小鼠出现脑室扩大和脑脊液过度积累。进一步通过脑室染料示踪实验，研究人员发现这种脑积水并非由导水管或脑室系统阻塞引起，而更符合交通性脑积水（communicating hydrocephalus）的特征。与之相一致，脑脊液示踪实验还表明，无论Piezo1功能下降还是增强，都会导致脑脊液排出效率下降。

这一结果提示，Piezo1在脉络丛中并不是“越强越好”或“越弱越好”，而是需要维持在一个合适的稳态范围内。过低或过高的机械转导活动，都会打破Piezo1所介导的脑脊液系统的动态平衡。

机械力刺激-Piezo1-Ca²⁺-纤毛发生-脑脊液稳态的新调控通路

既然Piezo1缺失和过表达都可引起相似的脑积水表型，那么其背后是否存在共同的下游机制？

为回答这一问题，研究团队对脉络丛上皮细胞进行了转录组分析，结果发现，在Piezo1敲除和过表达两种条件下，均有一批共同下调的基因显著富集于纤毛发生、轴丝组装和纤毛运动等相关通路。进一步的组织染色证实，这些小鼠的脉络丛上皮细胞均出现纤毛数量减少、纤毛长度缩短等显著缺陷。

更进一步，研究者在原代培养的脉络丛上皮细胞中证明，Piezo1通过调控细胞内Ca²⁺稳态来影响纤毛形成与维持。Piezo1缺失会降低基础Ca²⁺水平，而Piezo1过表达则导致Ca²⁺信号过强；两种失衡状态都会破坏纤毛稳态。药理学实验进一步表明，适度调节Ca²⁺信号可以部分恢复由Piezo1异常引起的纤毛缺陷。

这些结果共同表明，Piezo1通过维持一个适宜的Ca²⁺稳态范围，精细控制脉络丛上皮细胞的纤毛发生与维持。正是这种Ca²⁺稳态失衡，最终导致脑脊液稳态失衡和脑积水的发生。

脉络丛是脑室系统的重要机械感受界面

长期以来，脉络丛更多被视为脑脊液分泌和脑脊液-血液屏障的重要组成部分，其研究重点多集中于转运体、水通道和屏障功能本身。而本研究提示，脉络丛还有另一层此前被忽视的重要身份：它不仅是脑脊液的分泌结构，更是一个能够持续感知机械环境并主动调节脑脊液稳态的机械感受界面。

研究团队进一步排除了脉络丛屏障完整性受损、细胞极性异常等其他致病机制，说明脑积水表型的核心起点更可能源于机械转导失衡所致的纤毛稳态异常。这也将脑脊液稳态的调控逻辑，从传统的“分泌—转运—屏障”框架，拓展到了“机械刺激—机械力受体Piezo1—Ca²⁺信号—纤毛功能—脑脊液稳态”的新维度。

研究意义

脑积水是一类病因复杂、临床负担沉重的神经系统疾病，其发生与脑脊液产生、流动和吸收异常密切相关，但很多分子机制仍不清楚。本研究首次揭示了Piezo1介导的机械转导在脉络丛上皮细胞纤毛稳态和脑脊液动力学中的关键作用，为理解交通性脑积水的发生机制提供了新的分子机制。

这项研究同时强调针对Piezo1相关通路的干预不能简单理解为“激活”或“抑制”，而更应着眼于恢复机械转导与Ca²⁺信号的稳态窗口。这一点对于未来探索脑积水及其他脑脊液动力学异常疾病的精准干预策略具有重要启发意义。

综上，该研究建立了一个由Piezo1主导的脉络丛机械转导新机制：机械刺激通过机械力受体Piezo1调控脉络丛上皮细胞Ca²⁺稳态，进而维持脉络丛上皮细胞纤毛发生和脑脊液稳态；当这一系统发生双向失衡时，诱发脑积水。该工作不仅拓展了对脉络丛神经生物学功能的认识，也为脑积水等机械力相关性脑室系统疾病提供了新的病理机制启示与潜在干预靶点。

肖百龙教授为本论文的通讯作者，清华大学药学院已毕业博士生朱肖与在读博士生朱佳杰为共同第一作者，已毕业博士生刘文豪、助理研究员崔亚雄博士、在读博士生毕铖为论文共同作者参与了部分工作。

本研究获得国家自然科学基金重点项目（32130049）/杰出青年科学基金及延续资助项目（32425003、31825014）/创新研究群体项（32021002）、科技创新2030—“脑科学与类脑研究重大项目”（2021ZD0203301）、新基石研究员项目、北京市卓越学者项目、教育部基础与交叉学科突破计划（JYB2025XDXM601）的资助，同时也得到了清华-北大生命科学联合中心、北京市生物结构前沿研究中心、膜生物学全国重点实验室和清华-IDG/麦戈文脑科学研究院的支持。

该研究感谢Scripps Research的Ardem Patapoutian教授、中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究员慷慨提供转基因小鼠品系用于研究。

图1 PIEZO1介导脉络丛上皮细胞的机械信号转导、纤毛发生与脑脊液稳态维持