内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）是维持内质网蛋白质稳态的核心质量控制系统。传统观点认为，ERAD的主要功能在于识别、泛素化并清除错误折叠或功能异常的膜蛋白与腔内蛋白。然而，近年来的研究逐渐表明，ERAD不仅承担“纠错”职责，还通过选择性降解部分折叠正确的蛋白，精细调控固醇合成、钙稳态以及内质网与其他细胞器之间的信号传递(Christianson and Carvalho 2022)。因此，ERAD正被重新定义为一个高度动态的调控平台，而非单纯的蛋白清除通路。

Erlin1/2复合物是定位于内质网膜腔侧的SPFH（Stomatin, Prohibitin, Flotillin, and HflK/C）家族成员。该家族蛋白成员广泛，分布于细胞内不同的膜系统，通常被认为是组织富含饱和脂质的功能性膜微域（Functional membrane microdomain）的支架因子。以往研究表明，Erlin1/2通过调控钙离子通道InsP3R1(Gao, Bonzerato et al. 2022)以及INSIG、HMG-CoA还原酶等固醇代谢相关蛋白(Huber, Vesely et al. 2013)的泛素化过程，在钙稳态与膜脂代谢等ERAD相关调控中发挥关键作用。

2026年3月25日，北京大学、北大-清华生命科学联合中心高宁团队、陈晓伟团队与宋晨团队在 Molecular Cell 合作发表题为 “The Erlin1/2 Complex is a Dynamic Scaffold for Membrane Microdomain Assembly on the Endoplasmic Reticulum” 的研究论文。该研究解析了Erlin1/2复合物的冷冻电镜高分辨率结构，并阐明了其在内质网膜上组织膜微域及调控相关蛋白的分子机制。

高宁课题组长期聚焦于SPFH家族蛋白的结构与功能研究，2022年首次报道SPFH家族原核成员HflK/C及其调控的AAA+蛋白酶FtsH复合物的结构，揭示了HflK/C组织膜微域、调节细菌膜蛋白稳态的分子机制(Ma, Wang et al. 2022)。近年来该课题组致力于真核SPFH蛋白的功能研究，相继报道了Stomatin (Yan, Zhou et al. 2025)、Prohibitin (Luo, Zheng et al. 2025)及Flotillin (Lu, Qian et al. 2026)等成员的分子组装形式及调控机制。在本研究中，团队利用冷冻电镜解析了Erlin1/2复合物的高分辨率结构，探究了其在ER膜蛋白区隔化调控中的重要作用

研究发现，两个高度同源的Erlin蛋白以交替方式组装成一个由26个亚基构成的穹顶状异源多聚体，从内质网腔侧“倒扣”于膜表面（图1A）。其SPFH1结构域部分嵌入膜中，在腔侧膜叶上划分出一个纳米尺度的圆形膜区域（直径约24 nm），并与该区域共同形成一个近乎封闭的笼状结构。结构数据揭示了Erlin1/2最核心的调控模式——“笼罩（caging）隔离”机制。通过将底物蛋白隔离在微域内部，Erlin1/2能够物理性阻碍其与其他互作蛋白的接触，从而实现功能调控。与此同时，笼体本身又可作为桥联平台，选择性地促进ER膜上特定生物学过程的有序组装与高效运行。

进一步研究显示，单个笼状复合物可在ER膜上划分出纳米尺度的圆形膜微域；多个笼体之间还可能进一步聚集，构建更大尺度的膜功能区。这些区域富集特定脂质，构成内质网的重要功能平台。

图1 Erlin1/2复合物的冷冻电镜结构

值得注意的是，研究团队在Erlin亚基的插膜结构域中观察到明确的脂质结合密度。通过脂质组学分析，并结合宋晨课题组开展的分子动力学模拟，研究人员确认该脂质为磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）（图1B）。PI及其磷酸化衍生物是细胞信号转导和膜区室特性维持的关键分子。Erlin1/2与PI的结合，可能将PI局部隔离于内质网腔侧膜叶，从而阻止其进一步磷酸化，并可能影响下游信号分子的生成与功能。这一发现为理解Erlin复合物如何调控膜脂代谢提供了重要线索。

图2 Erlin1/2复合物参与冠状病毒的RNA复制

陈晓伟团队长期从事脂质代谢研究，聚焦内质网脂层平衡在维系细胞与机体稳态中的基础性作用，并借助病毒对宿主脂质代谢的胁持作为工具开展研究。研究团队通过鼠源冠状病毒感染实验发现，Erlin复合物可被病毒蛋白NSP6招募，并参与冠状病毒RNA复制过程（图2）。值得关注的是，近期国际团队研究还报道Erlin在病毒包装成熟阶段可能发挥抑制作用，可能与其调控胆固醇代谢相关(Teo, Wong et al. 2023)。这提示Erlin在病毒感染过程中具有阶段依赖性的双重调控功能。

图3 Erlin1/2复合物介导膜微功能域组织及蛋白调控的机制模型

总体而言，本研究从结构层面揭示了Erlin1/2如何通过构建笼状多聚体，在内质网膜上组织功能性膜微域，并通过空间隔离与桥联机制调控蛋白功能（图3）。这一发现不仅为理解ERAD调控机制提供了重要结构框架，也为阐明膜微域组织与细胞功能之间的联系奠定了基础。

邮箱：

gaon@pku.edu.cn

实验室主页：

https://bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/596.html

研究领域： 

生物物理学、蛋白质结构和功能、核酸生物学、染色质生物学

研究兴趣：

高宁实验室围绕着细胞生命活动的基本功能，主要运用冷冻电镜技术研究与重大生命过程相关的分子机器的结构和功能，探索重要的基础生物学机制问题及相关的人类重大疾病的发生机制。近年来,实验室的科研工作聚焦于核酸-蛋白复合物分子机器及成分复杂的大型蛋白复合物。实验室的重要研究领域包括：（1）病原体的核糖体是很多抗菌药物的天然靶点，同时人源核糖体生物生成（ribosome biogenesis）也在多种人类肿瘤细胞中异常上调，并且和肿瘤转移的能力正相关。实验室以细菌、酵母、人源细胞系作为模型，研究人类病原体、模式生物以及人类核糖体的生物组装机制，不同核糖体结合蛋白在蛋白翻译中的新颖调控功能和分子机制，以及潜在药物靶标；（2）DNA复制是分子生物学的核心环节，DNA复制的紊乱也是众多肿瘤的一项标志性特征。实验室研究真核生物DNA复制起始过程的蛋白质分子机器的结构和工作机制；（3）实验室同时也和众多课题组紧密合作，包括临床科学家，研究人类重大疾病的发生发展机制，以及可能的干预和治疗手段。

邮箱：

xiaowei_chen @pku.edu.cn

研究方向：

糖脂代谢调控，细胞分泌通路(The Secretory Pathway), 胰岛素信号
本研究组专注于研究细胞分泌调控糖、脂代谢的功能及机理。细胞分泌是生物学中最基础的问题之一，对其分子机理的研究多次获得诺贝尔奖，包括2013年的生理及医学奖。糖脂代谢则与我国、世界的重大疾病——糖尿病、心脑血管疾病休戚相关。糖脂代谢依赖细胞分泌来实现全身稳态平衡，而多个分泌因子也已成为治疗代谢疾病的优异药物靶点，充分体现了基础科研和转化医学的有机结合。对于此交叉领域，我们将秉承“立足重大基础科学问题，探索前沿转化研究成果”的思路，在以下三方面融汇贯通、齐头并进：（1）阐明独特的脂类分泌通路及其代谢功能；（2）发现并解析其中特异的调节基因（machinery and signaling factors）；（3）探索重要的分泌蛋白的转化医学前景。以此为目标，我的研究组将综合利用生物化学、生理学、细胞生物学及遗传学的手段，借助代谢活性细胞（metabolic active cells)、模式生物和基因敲除动物，从分子机理到整体功能深入展开研究。

邮箱：

c.song@pku.edu.cn

实验室主页：

https://www.songgroup.org/

研究领域：

1．运用多尺度计算模拟方法及深度学习技术，对离子通道等膜蛋白的微观功能机理予以揭示，深入地理解跨膜信号传导和物质转运过程，以及膜蛋白与细胞膜的相互作用等；

2．发展物理模拟和深度学习相结合的计算方法，对蛋白质的动态结构、热力学性质和动力学过程进行预测性模拟；

3．基于计算，探索膜蛋白的改造设计、以膜蛋白或细胞膜为靶标的药物分子的设计与优化等。