2026年3月25日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心李湘盈团队联合西湖大学高晓飞团队在Science Translational Medicine发表研究论文“In vivo Generation of CAR-Myeloid Cells through Erythrocyte-Mediated mRNA Delivery for Cancer Immunotherapy”，并入选当期封面（图1）。该研究提出了一种以红细胞为基础的mRNA递送新策略，能够将核酸精准输送至脾脏免疫细胞，并在体内直接诱导生成具备抗肿瘤活性的CAR-髓系细胞，为细胞治疗提供了一种不同于传统体外改造的实现路径。

图1. 本文入选当期期刊封面图

当前主流的脂质纳米颗粒（LNP）递送体系在体内往往优先聚集于肝脏，这在一定程度上限制了其在免疫系统中的应用。针对这一瓶颈，研究团队将目光转向红细胞这一天然循环载体。红细胞具有良好的生物相容性和极低的免疫原性，同时在生命周期中与脾脏免疫系统存在持续互动。当红细胞发生衰老或结构变化时，会被脾脏中的吞噬细胞清除，这一过程为其进入免疫微环境提供了天然通道^1,2。该研究利用这一特性，将mRNA包裹的纳米颗粒稳定固定在红细胞表面，构建了一种新型复合递送体系。体内分布结果显示，与传统LNP主要富集于肝脏不同³，mRNA–LNP–Ery优先在脾脏富集，并被髓系免疫细胞高效摄取，而在非靶组织中的分布明显降低，表现出良好的免疫器官选择性（图2）。

图2. mRNA-LNP-Ery高效靶向脾脏，实现mRNA递送

在细胞层面，该递送方式还带来了不同于传统路径的运输机制。常规LNP多通过内吞作用进入细胞，随后大量滞留在内体结构中，导致核酸难以释放进入胞质⁴。而红细胞介导的递送体系则更多依赖吞噬过程进入细胞，其胞内转运路径发生改变。成像分析表明，一部分mRNA可以在吞噬体成熟过程中提前释放，从而显著提升其进入胞质并参与蛋白翻译的效率。这一差异为提高核酸药物的表达效率提供了新的思路。

在功能验证方面，研究团队进一步递送编码嵌合抗原受体（CAR）的mRNA，实现对体内髓系细胞的原位编程。在多种肿瘤模型中，包括免疫抑制程度较高的实体瘤模型，该策略均展现出明显的抑瘤效果，并显著延长动物生存时间。值得注意的是，与传统LNP递送相比，该方法在约1/10剂量下即可达到更优的治疗效果，同时系统性毒性较低，显示出较好的安全性。进一步研究发现，这一治疗效果高度依赖脾脏：在脾脏被移除或免疫系统受损的条件下，抗肿瘤作用明显减弱。转录组分析显示，体内生成的CAR-髓系细胞呈现免疫激活相关特征，并能够促进效应T细胞和NK细胞进入肿瘤组织，从而形成更强的免疫协同反应。

图3. CAR-LNP-Ery在体内生成CAR-髓系细胞并产生抗肿瘤作用

(A) CAR-LNP-Ery抗肿瘤实验流程示意图。(B) 在MC38-hHER2小鼠模型中，比较不同处理组的肿瘤生长曲线及肿瘤重量，评估抗肿瘤效果。(C) 在B16-hCD19小鼠模型中，比较不同处理组的肿瘤生长及生存情况。

总体来看，该研究建立了一种利用红细胞实现核酸定向递送的新策略，并首次实现了在体内直接构建功能性CAR-髓系细胞。通过将递送系统与免疫细胞编程相结合，该工作拓展了细胞治疗的实现方式，为未来开发更高效、更安全的肿瘤免疫治疗手段提供了新的思路。与此同时，这一成果也进一步丰富了红细胞在生物医学领域中的应用潜力，从传统的运输功能拓展至精准递送与免疫调控平台。

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slee@pku.edu.cn

实验室主页：

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研究兴趣： 

研究⼯作以红细胞发育为模型，结合多种组学技术，解析造血干祖细胞到红细胞分化过程的染色质动态与转录调控机制，探究造血系统发育或再生不良的病理机制，并发现潜在的诊断或治疗靶点。

具体研究方向如下：

1. 红系祖细胞与其他⾎液干细胞⾃我更新的机制

2. 红细胞发育过程的染色质动态与转录调控

3. 血液疾病的分子病理机制