大脑是人体内最复杂、精妙和神秘的器官。人类大脑包含上千亿颗神经元，分属几千种不同类型，形态、连接、功能各异。一方面，神经细胞数量和种类无以伦比的复杂性构成了人类智能和意识的物质基础¹。另一方面，高度复杂性的代价是其脆弱性——神经发生过程任何环节的错误均可能导致小脑畸形、儿童脑瘤、自闭症等神经发育疾病^2,3。因此，数量极其有限的神经干细胞如何在正确的发育时空节点产生数量巨大、种类、功能繁多的神经细胞是神经科学和发育生物学领域的核心科学问题，也是解码智能和意识底层逻辑的关键。

时间模式是神经干细胞产生神经元多样性的强大策略之一：同一神经干细胞次序表达一系列时序转录因子，进而在不同的发育时间窗口内赋予新生神经元不同的谱系身份4。神经元一经产生，分化程序立刻开启，“锁定”神经元终末分化的命运，防止其逆转细胞命运，成为异位神经祖细胞，进而导致脑肿瘤的发生。然而，神经元分化程序在不同的发育时间窗口内是否普遍适用还是未解之谜。

2026年3月30日，北大-清华生命科学联合中心宋艳课题组与李志远课题组合作在国际知名学术期刊Proc. Natl. Acad. Sci. USA上在线发表了题为“Temporal neuronal differentiation programs safeguard neuronal diversity” 的最新研究成果，首次揭示不同发育时间窗内出生的神经元在终末分化阶段使用其专属分化程序：如果说不同神经元在谱系身份决定阶段依赖其独特的“出生说明书”，那么在终末分化阶段，同样需要其专属的“成长方案”。换句话说，不同类型的新生神经元就像身材各异的少年，需要量体裁衣，才能健康成长为形态、功能各异的成熟个体。

在近期的相关研究中，宋艳团队发现转录因子Prospero利用其液-液相分离的特性“植入”神经前体细胞分裂期染色体，并通过选择性删除相关细胞记忆，驱使新生神经元彻底忘记其进行自我复制的“前世”，在“今生”当好终末分化的神经元⁵。然而，其后续的研究发现基于Prospero的神经元分化程序仅表达在晚生神经元中，强烈暗示早生神经元中存在其独特的神经分化程序（图1）。结合精细的分子遗传学和单细胞转录组分析，研究人员发现转录因子TCF与Opa（哺乳动物Zic蛋白在果蝇中的同源物）构成了早生神经元中特异的分化程序。TCF与Opa特异表达在早生神经元而非晚生神经元中，驱使早生神经元的及时终末分化。

图1. 基于Prospero（Pros）的神经元分化程序在早生神经元中不表达

在分子机制层面，研究人员发现TCF通过其DNA结合结构域与Opa蛋白互作，形成转录复合体。TCF是经典Wnt信号通路的下游效应因子。有趣的是，在早生神经元分化程序中，TCF却以Wnt信号通路非依赖的方式驱使神经元分化（图2）。进一步的蛋白共进化分析显示，TCF家族与Opa/Zic家族蛋白在从线虫到人的多个物种中呈现显著的协同进化关系，表明两个蛋白家族之间的功能合作关系很可能在漫长的演化历程中受到自然选择压力而被保留下来。值得一提的是，TCF或Zic家族蛋白的失活与自闭症、发育障碍、Dandy-Walker畸形等神经发育疾病密切相关，但其分子致病机理还尚不明晰^6,7。该研究揭示了TCF和Zic家族蛋白调控神经发育的新机理，为相关神经发育疾病的诊治提供了全新的理论依据。

图2. TCF以Wnt信号非依赖的方式驱使神经元分化

综上所述，这项研究首次揭示了在不同发育时间窗口产生的神经元，其“命运锁定机制”不是“一刀切”的，而是定制化式的，并提出“时程性神经元分化程序（temporal neuronal differentiation program）”这一概念（图3）。该机制通过为不同神经元类型提供量身定制的分化路径，从而保障神经元多样性的精确形成与稳定维持。这为我们理解大脑如何构建其惊人的复杂性和精确性，以及在相关脑疾病中这种精密调控如何出错，提供了全新的视角和重要的理论框架。

图3. 不同时间窗内出生的神经元在终末分化阶段使用其专属分化程序

邮箱：

yan.song@pku.edu.cn

实验室主页：

http://www.yansonglab.org   

研究方向：

大脑是我们人体内最为复杂的器官。作为我们神经系统的高级中枢，人类大脑由上千亿个神经元、大致相同数量的非神经元细胞和数万亿个神经连接组成，从组装到运行都异常复杂和精妙。这些神经细胞不但数量庞大、种类繁多，还需在合适的时间和地点产生，才可能建立正确的神经连接，进而支持我们诸如思维、认知、学习、语言等高级神经活动。大脑发育异常可能导致儿童脑瘤、小脑症、自闭症等诸多神经发育疾病。深入解析神经发育的分子调控机理是防治相关神经发育疾病的基础和关键。
课题组通过将全脑亚细胞结构长时程活体动态成像技术与果蝇遗传学、小鼠遗传学、液-液相分离、细胞生物学、生物化学及多组学等手段相结合，现阶段特别感兴趣的科学问题包括：

1. 细胞命运记忆传承：脑发育过程中细胞如何在有丝分裂后及时“记住”或“遗忘”其细胞命运或身份？
2. 神经发育时程解码：神经发育的时程信号如何被及时、精确读取并转换成细胞命运决策事件，确保神经元多样性的产生和维持？
3. 专属基因表达程序：大脑作为人体最复杂的器官，其发育过程是否有其独特的基因表达程序？这个专属程序如何运行，其运行错误如何导致相关神经发育疾病的发生？ 

邮箱：

zhiyuanli@pku.edu.cn

实验室主页：

http://cqb.pku.edu.cn/zyli/

研究领域： 

定量生物学

研究兴趣： 

形形色色的生命现象背后，是一张张各节点相互依存相互制约的网络，而这些相互作用又让网络在多个时间尺度上发展演变。我的研究兴趣在于灵活运用多种定量方法探求这些复杂现象背后的系统规律，包括：

o   探索性挖掘多种高通量实验数据

o   建立数学模型以探索生物网络的相互作用和演化规律

o   为生物设计提供蓝图