细胞重编程可通过调控细胞命运，诱导获得适用于临床治疗的目标细胞类型，开辟了再生医学新的路径。2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）借助病毒载体将Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四个转录因子（OSKM，即“山中因子”）导入成体细胞，将其重编程为诱导多能干细胞（iPS细胞），是生命科学研究里程碑式的突破。
然而，iPS技术在抑癌因子p53调控层面却存在一个生物学悖论。早在2008年，邓宏魁团队发现p53是细胞重编程的关键障碍：抑制p53可以显著提高山中因子介导的重编程效率（Cell Stem Cell, 2008）。2009年，Nature杂志同期刊发的五项独立研究进一步证实了这一结果。p53因能抑制细胞异常增殖和肿瘤发生而广为熟知，但成体细胞却需借助山中因子中的原癌基因来增强细胞可塑性和增殖能力，进而实现高效重编程。山中因子所包含的原癌基因与p53抑癌通路之间相互拮抗，抑制p53虽能促进重编程，却会同时降低对基因组稳定性的保护。
原癌基因与抑癌基因之间的博弈，体现了通过转录因子强制驱动的细胞重编程技术存在潜在的肿瘤发生风险。随着部分重编程（partial reprogramming）等技术的兴起，这一长期悬而未决的难题受到了更为广泛的关注。因此，精准调控p53活性，使其既能在重编程过程中发挥基因组保护作用，又不影响重编程效率，是细胞重编程技术应用的关键。
与转录因子强制驱动的细胞重编程不同，自然界中的一些动物组织再生过程巧妙地解决了“p53的抑癌功能”与“细胞增殖和重编程”之间的矛盾。p53不仅是肿瘤防控的“守门人”，还在蝾螈断肢再生、鹿角再生等剧烈生理重塑过程中，通过时空和下游功能的动态调控，确保细胞增殖和去分化有序可控。这些自然再生过程提示，“p53的抑癌活性”与“细胞重编程”不一定是相悖和矛盾的。
2013年，邓宏魁团队首次建立了完全利用化学小分子将体细胞重编程为多能干细胞（CiPS细胞）的化学重编程技术（Science, 2013），并在2022年实现了诱导人CiPS细胞（Nature, 2022）。化学重编程通过小分子组合的精确调控，以类似低等动物组织再生的过程使细胞有序产生去分化状态，并借助具有可塑性的中间态细胞完成多能性的构建（Nature, 2022; Cell Rep., 2023; Cell Stem Cell, 2024）。
该研究实现了p53在肿瘤抑制与高效细胞重编程之间的平衡。在化学重编程过程中，p53作为质量控制因子，可有效清除重编程产物中p53缺陷及携带突变的细胞，从底层机制上确保了重编程来源的多能干细胞的安全性。
化学重编程在多个方面与转录因子重编程存在本质区别：1）化学重编程具备有序分阶段、动态可控的优势，以类似动物组织再生的机制逐步提升细胞可塑性；2）可精准调控p53网络，形成天然的安全保障；3）化学小分子以简便可控的方式灵活操纵细胞命运，易于干细胞的大规模制备与标准化生产。化学重编程技术在效率和普适性上得到了显著提高（Cell Stem Cell, 2023; Nat. Chem. Biol., 2025），并成功应用于人外周血细胞（Cell Stem Cell, 2025）。2024年，基于化学重编程的人胰岛移植治疗实现了1型糖尿病的功能性治愈，患者恢复自主胰岛素分泌与血糖调控功能，摆脱胰岛素注射治疗（Cell, 2024），体现了该技术的临床应用前景。
综上，p53依赖的化学重编程策略，为安全、可控地调控细胞命运提供了全新路径。该研究是细胞命运调控理论的重要发现，有望推动再生医学的突破性发展，在细胞治疗、体内再生与延缓衰老等研究领域具有广阔应用前景。
