慢性瘙痒，被称为“看不见的折磨”。对于胆汁淤积患者而言，80%的患者都会伴有慢性瘙痒症状，该症状往往持续数周甚至数月，严重影响睡眠、心理健康和生活质量。然而，长期以来，该疾病始终缺乏有效的治疗手段，成为全球医学领域亟待攻克的重大难题。

前期研究中，北京大学、北大-清华生命科学联合中心雷晓光团队联合北京大学、北大-清华生命科学联合中心李毓龙团队、佑安医院陈昱团队首次发现3-OH硫酸化修饰的胆汁酸能够通过激活痒觉受体MRGPRX4诱发胆汁淤积相关瘙痒症状，为该疾病的靶向治疗奠定了关键理论基础(Cell2024, 187: 7164-7182)。

为进一步攻克靶向MRGPRX4的新药开发难题，雷晓光团队联合海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司、中国科学技术大学曹灿团队，于2026年4月9日在Nature Chemical Biology杂志上发表了题为“Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment”的重要研究成果，成功开发出首个靶向MRGPRX4的小分子反向激动剂HEP-50768，为胆汁淤积瘙痒的精准治疗提供了全新方案。

在本研究中，研究团队首先针对MRGPRX4开展了大规模高通量药物筛选，在10多万个小分子化合物中筛选获得先导分子，并结合系统的构效关系优化，成功获得了高效且高选择性的候选药物HEP-50768。该化合物不仅可以显著抑制胆汁酸诱导的受体激活，还可降低MRGPRX4自身的基础活性，展现出典型的“反向激动剂”特征。在机制研究方面，研究团队进一步通过冷冻电镜解析了HEP-50768与MRGPRX4复合物的高分辨率结构，并结合分子动力学模拟等手段，系统揭示了其抑制受体活性的分子机制，这一工作首次从结构层面阐明了MRGPRX4被抑制的机制，为深入理解胆汁淤积瘙痒的发生机制及其药物干预提供了关键的理论依据。

为全面评估HEP-50768的治疗潜力，研究团队开展了系统的临床前研究，包括药效学、药代动力学、毒代动力学及安全性评价。结果显示，在“人源化MRGPRX4大鼠模型”中，HEP-50768可显著降低胆汁酸诱导的抓挠行为，展示出强效的抗瘙痒作用。同时，该化合物在大鼠和恒河猴中表现出优良的药代动力学性质，包括较高的口服生物利用度、良好的组织分布以及较低的中枢神经系统暴露。系统安全性研究进一步表明，该分子具有良好的安全性和极低的脱靶效应，为进入临床研究提供了坚实保障。

目前，HEP-50768已成为目前全球范围内唯一一个针对该靶标进入I期人体临床试验阶段的候选药物，有望为广大慢性胆汁淤积瘙痒患者带来真正有效的治疗选择。

邮箱：

xglei@pku.edu.cn

实验室主页：

http://www.chem.pku.edu.cn/leigroup

研究领域：

化学生物学，有机合成化学，合成生物学，与创新药物研发。

研究方向：

小分子影响了许多重要的生物过程，因此它们可以被认为是生物中心法则的另一个重要的组成成分。具有生物活性的小分子可以是通过自然进化选择的天然产物，也可以是通过有机合成制造的药物分子和化学探针。我们课题组致力于发展和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程，阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制，去验证全新的药物靶点，从而帮助解决重大生物医学难题。