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科研进展

胡家志课题组揭示转录对DNA复制延伸的“破风效应”

2026-04-22    点击：
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胡家志课题组揭示转录对DNA复制延伸的“破风效应”


在哺乳动物细胞核内，DNA复制和基因转录在同一染色质模板上并行展开，彼此间存在复杂且巧妙的调控关系。既往研究表明，在DNA复制起始阶段，胡家志课题组曾发现转录可以将DNA复制起始机器限制在非转录区，从而使DNA复制起始时造成的基因组损伤不危及正在转录的基因1（https://web.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont/4/15670.html）。然而，在复制延伸阶段，主流观点长期认为转录与复制机器间会频繁发生碰撞，从而造成基因组损伤，甚至危及细胞生存2,3。

2026年4月22日，北大-清华生命科学联合中心胡家志课题组在《Molecular Cell》杂志上发表了题为“Deciphering the dual effects of transcription on DNA replication elongation by replication-associated Micro-C”的研究论文（图1），从全新的空间结构视角对这一经典问题进行了系统解析。该研究通过开发Repli-MiC与Fun2两项新方法，实现了对DNA复制延伸过程的高分辨率定量分析，重点揭示了同向转录对复制延伸存在明显的“破风效应”（破风指的是自行车运动中，前方运动员的车尾后面部分空间成为“弱阻力空间”，从而起到保护后方队友、为队友节省体力的作用），丰富了我们对转录和复制关系的理解。

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图1. 该研究论文首页截图




为精准刻画哺乳动物细胞内DNA复制的动态延伸，研究团队首先基于Micro-C技术原理开发了Repli-MiC方法，在单核小体分辨率下显著提升了染色质喷泉信号的信噪比，并有效降低了全基因组范围内的信号捕获偏好性。进一步，团队开发了基于强化学习算法的AI模型Fun2。该模型可自适应识别并量化染色质喷泉的长度、宽度、强度、角度等关键参数，从而多维度解析复制叉延伸的结构特征（图2）。

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图2. 结合Repli-MiC与Fun2实现对复制延伸特征的多维度刻画


在对染色质喷泉角度几何特征的深入解析中，研究团队观察到部分染色质喷泉角度呈现出方向倾斜，并且这种倾斜往往指向顺向转录所在一侧。经过一系列实验分析与验证，最终揭示了顺向转录促进复制延伸的“破风效应”： 顺向转录可在复制叉前方“清扫”染色质环境，降低复制延伸所面临的阻力，从而形成类似自行车运动中“破风”的效应——即前方转录活动为后方复制叉创造一个相对低阻的“保护区”，促进其高效推进（图3）。与之相反的是，当复制延伸过程中遭遇对向转录信号时，这种协同效应不复存在，对向转录会直接干扰复制叉的稳定性，破坏复制叉偶联结构，导致染色质喷泉信号明显减弱，提示复制过程受到抑制甚至中断（图3）。

综上，本研究通过构建全新的方法学平台，系统揭示了转录对DNA复制延伸的双重调控机制，特别是提出并验证了顺向转录的“破风效应”。这一发现不仅丰富了我们对复制-转录间关系的基础认知，也为理解细胞内两大生命过程间协调、避免基因组冲突提供了重要理论基础和全新思路。

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图3. 转录对DNA复制延伸存在双重效应


北京大学生命科学学院和北大-清华生命科学联合中心胡家志研究员为该论文通讯作者。生命科学学院博士研究生张丁峥嵘、刘栩豪以及梁昊昕为该论文共同第一作者。范雅旭、彭宇、饶婉钦、陈婉琳在该工作中亦有贡献。该工作得到了国家自然科学基金、科技部及农业部的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.03.034

胡家志实验室网址：https://hulab.pku.edu.cn/


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胡家志

北京大学生命科学学院研究员

北大-清华生命科学联合中心PI



邮箱：

hujz@pku.edu.cn


实验室主页：

https://hulab.pku.edu.cn/

实验室长期招收对生物信息学和免疫基因组学和感兴趣的研究生和博士后。

研究领域：

细胞是生物体的基本单元，每个细胞都是一个复杂而精密的生态系统，在内外环境中都有着精心维护的平衡。细胞内部有着复杂的亚细胞结构，细胞核作为遗传物质的容器，其染色质环境同样复杂，包括染色质的三级结构和表观遗传信息。而在细胞外部，细胞间的相互作用是生物系统维系的关键。虽然以免疫系统和神经系统为研究对象，对细胞之间的信号与功能进行了比较充分的研究，但目前我们所知道的只是其中的冰山一角。在免疫系统中，存在一类特异性超高的分子──淋巴细胞B和T细胞表面的受体，也即我们熟悉的B细胞受体和T细胞受体，前者的分泌形式即抗体。随着研究技术的快速发展和科学数据的不断积累，研究的焦点将逐渐从低等模式生物逐渐转移到人本身，而研究的层次也将更趋于系统性和整体性。我们实验室将以小鼠和人的免疫细胞为主要研究对象，研究方向集中在：

1. 在哺乳动物复杂的染色质环境下研究DNA复制、DNA损伤和DNA代谢与基因组稳定性和肿瘤发生之间的关系；

2. 在时间和空间尺度上研究衰老过程或不同组织中淋巴细胞功能的变化以及相关的DNA代谢变化；

3. 深入挖掘抗体的发育和成熟机理，并利用合成生物学技术改造细胞，促使其实现抗体生产和抗体进化。


参考文献

1.Liu, Y., Ai, C., Gan, T., Wu, J., Jiang, Y., Liu, X., Lu, R., Gao, N., Li, Q., Ji, X., and Hu, J. (2021). Transcription shapes DNA replication initiation to preserve genome integrity. Genome Biol 22, 176. 10.1186/s13059-021-02390-3.

2.Hamperl, S., and Cimprich, K.A. (2016). Conflict Resolution in the Genome: How Transcription and Replication Make It Work. Cell 167, 1455-1467. 10.1016/j.cell.2016.09.053.

3.Goehring, L., Huang, T.T., and Smith, D.J. (2023). Transcription-Replication Conflicts as a Source of Genome Instability. Annu Rev Genet 57, 157-179. 10.1146/annurev-genet-080320-031523.

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5、Zhuang, Qian et al. “Intranasal vasopressin like oxytocin increases social attention by influencing top-down control, but additionally enhances bottom-up control.” Psychoneuroendocrinology vol. 133 (2021): 105412. doi:10.1016/j.psyneuen.2021.105412

6、Audunsdottir, Kristin et al. “The effects of oxytocin administration on social and routinized behaviors in autism: A preregistered systematic review and meta-analysis.” Psychoneuroendocrinology vol. 167 (2024): 107067. doi:10.1016/j.psyneuen.2024.107067

7、Kou, Juan et al. “Anxiolytic Effects of Chronic Intranasal Oxytocin on Neural Responses to Threat Are Dose-Frequency Dependent.” Psychotherapy and psychosomatics vol. 91,4 (2022): 253-264. doi:10.1159/000521348

8、Le, Jiao et al. “Infrequent Intranasal Oxytocin Followed by Positive Social Interaction Improves Symptoms in Autistic Children: A Pilot Randomized Clinical Trial.” Psychotherapy and psychosomatics vol. 91,5 (2022): 335-347. doi:10.1159/000524543

9、Zhao, Weihua et al. “A clustering approach identifies an Autism Spectrum Disorder subtype more responsive to chronic oxytocin treatment.” Translational psychiatry vol. 14,1 312. 29 Jul. 2024, doi:10.1038/s41398-024-03025-4



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