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核糖体是由蛋白质和核糖体RNA（rRNA）构成的大型分子机器，承担着细胞内全部蛋白质合成的核心功能。蛋白质合成是细胞中能量消耗最高的过程之一，因此在受到外界胁迫时，细胞往往会迅速降低整体翻译水平。在细菌中，除了对单个核糖体翻译活性的调控外，细胞还可在环境应激条件下依赖休眠因子促使核糖体形成二聚体，从而实现更高层次的翻译调控[1]。这种休眠状态有利于核糖体的储存和保护，维持核糖体群体的稳定性，并在应激解除后促进翻译的快速恢复[2]。然而，真核细胞中是否存在类似的、通过调控核糖体空间拓扑组织来调节翻译活性的机制，长期以来尚不清楚。

在本研究中，利用cryo-ET对大鼠神经元进行原位观察，并结合课题组此前开发的邻近分子拓扑分析方法NEMO-TOC[3]，发现应激诱导条件下核糖体会形成两种无活性的二聚体结构（图1）。值得注意的是，这两种二聚体中的核糖体相互作用分别由 rRNA 扩展片段ES31b，以及 ES30a和ES20a介导，并通过 “kissing-loop”方式实现二聚化；这一机制随后又在生化实验中得到了进一步验证（图1E）。rRNA扩展片段是真核核糖体特有的rRNA序列，其在进化过程中具有显著的序列差异，因此长期以来常被视为核糖体中的“结构性冗余”区域，相关功能研究相对有限[4]。本研究首次表明，特定的rRNA扩展片段可在应激条件下直接介导核糖体二聚化。此外，研究还发现，这种核糖体二聚化现象在嘌呤霉素处理、氨基酸缺乏以及内质网应激等多种条件下均可发生，并在应激解除后迅速消失，显示出明显的动态可逆性。

值得一提的是，在本研究审稿期间，Science杂志发表了题为“Ribosomal RNA expansion segments mediate the oligomerization of inactive animal ribosomes”的相关研究[5]。该工作进一步证明，核糖体二聚体对于维持细胞在应激状态下的存活具有重要作用。与 Science 论文仅报道由ES31b介导的一种二聚体结构相比，本研究还进一步发现了另一种由ES30a和ES20a介导的核糖体二聚体。结合课题组此前在U2OS细胞中发现的由ES27L介导的核糖体二聚体[6]，这些结果共同提示：rRNA扩展片段的不同区域可能通过介导休眠核糖体二聚体的形成，广泛参与真核细胞的翻译调控。

图1：rRNA扩展片段介导的核糖体二聚化机制。A–D. 核糖体rRNA扩展片段ES31b介导二聚体的形成。E. RNA竞争实验验证二聚体相互作用界面；F–I. 核糖体rRNA扩展片段ES30a和ES20a介导的另一类二聚体形成。

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guo.qiang@pku.edu.cn

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研究方向：

我们是原位结构生物学实验室。关注“细胞建筑学”：各个亚细胞结构是如何搭建成一个具有完整生物学功能的细胞，以及“生物大分子社会学”：细胞内的细胞器、生物大分子之间的相互关系。

原位结构生物学是基于冷冻光电联用（CLEM）、冷冻电子断层扫描（cryo-ET）等技术的新兴结构生物学分支，是一种可以在细胞生理状态下，对生物大分子和亚细胞结构在分子分辨率（1 ~ 10 nm）水平进行原位的结构分析和功能研究的技术手段。 我们主要研究方向包括：

1. 在纳米、亚纳米尺度对基础细胞生物学问题的研究。

2. 对包括神经退行性疾病在内的老龄化疾病致病机制的研究。

3. 适用于组织样品的高分辨原位结构生物学方法优化。