2026年5月19日，北京大学、北大-清华生命科学联合中心赵扬团队联合浙大邵逸夫医院谈伟强团队、中国医学科学院皮肤病医院杨勇团队、北医三院毕洪森团队及南京昕瑞再生医药科技有限公司，在Cell Reports Medicine期刊发表了题为Transcriptome-guided development of a fibrosis-reversal compound reduces skin scarring and allows regeneration via mitochondrial uncoupling的研究论文。该研究基于DRUG-seq2转录图谱筛选并优化出新型抗瘢痕小分子FR-1（fibrosis-reversal compound 1），首次揭示其通过线粒体解偶联逆转纤维化的分子机制。相比临床治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的常用药物曲安奈德（triamcinolone acetonide, TA），以FR-1为活性成分的乳膏药效更佳且副作用更低，为病理性瘢痕的治疗与新药研发提供了新靶点和候选分子。

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩等病理性瘢痕严重影响外观及局部功能。现有临床常规治疗（如局部注射TA）虽可改善瘢痕，但易引发皮肤萎缩等副反应，且频繁注射致依从性差。因此，开发既能逆转成纤维细胞病理活化、抑制细胞外基质过度沉积，又不破坏皮肤正常结构的新型外用药物，是皮肤修复领域的重大挑战。

针对此临床痛点，研究团队利用患者来源的活化瘢痕成纤维细胞，结合DRUG-seq2高通量筛选技术系统评估潜在抗纤维化化合物。研究发现，天然产物Rottlerin展现出极强的表型逆转潜力。为克服其成药性缺陷，团队经构效关系（structure-activity relationship, SAR）分析进行优化，成功获得衍生分子FR-1，其溶解性与稳定性显著提升，脱靶效应大幅降低。体外细胞模型中，FR-1呈显著的剂量依赖性逆转纤维化效应，不仅强效下调I型胶原（type I collagen, COL1A1）与α平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin, α-SMA）表达，还上调具基质降解功能的基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1, MMP1）。在人源瘢痕疙瘩体外组织块模型中，FR-1也显著抑制了细胞的迁移与增殖。

体内模型进一步证实了该活性。在小鼠线性瘢痕和硅胶圈夹板创面模型中，FR-1干预均大幅缩小瘢痕面积并降低胶原沉积。此外，团队优化药物递送方式，将局部注射改为外用乳膏，并通过体外透皮试验（in vitro permeation testing, IVPT）证实了其优异渗透力与安全性。在线性瘢痕模型中平行对比显示，FR-1乳膏不仅抗纤维化效力媲美TA，更有避免皮肤萎缩、保护毛囊的优势，促进创面趋于生理性修复。在人源瘢痕疙瘩异种移植模型中，尽管FR-1对已形成的陈旧性基质降解作用有限，但也显著抑制了移植物交界处的肌成纤维细胞活化、血管生成及炎症浸润。优化的给药方式与高安全性凸显了FR-1极高的临床转化潜力。

作用机制（mechanism of action, MOA）探索表明，FR-1不依赖传统的蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）抑制或细胞凋亡/衰老途径，而是通过诱导线粒体解偶联降低细胞内ATP水平，逆转肌成纤维细胞活化表型，最终促进组织重塑与瘢痕逆转。有趣的是，线粒体解偶联机制曾用于减肥药开发；研究证实候选减肥药BAM15等其他解偶联剂或过表达解偶联蛋白同样具一定逆转瘢痕的作用。

综上，该研究首次将“线粒体解偶联”机制引入纤维化调控领域，提出干预病理性瘢痕的新靶点，并开发出高效安全的外用小分子FR-1，为皮肤无瘢痕愈合及其他实体器官纤维化治疗提供了理论依据与新策略。

图形摘要：转录组学引导的新型抗瘢痕药物FR-1的发现及其线粒体解偶联机制

邮箱：

yangzhao@pku.edu.cn

研究领域：

1.小分子诱导细胞重编程的分子机制研究

2.心血管系统和代谢系统相关功能细胞（例如心肌细胞、肝脏细胞等）的直接重编程和原位再生

3.逆转组织器官纤维化及诱导组织器官原位再生的小分子药物开发