结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为全球范围内发病率和死亡率均位居前列的消化道恶性肿瘤，其治疗困境始终是威胁公共卫生健康的重大挑战。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H）型CRC中展现出显著疗效，但dMMR/MSI-H型CRC仅占15%左右，占85%以上的错配修复完整/微卫星稳定（mismatch repair-proficient/microsatellite stable，pMMR/MSS）型CRC患者面临免疫治疗响应率不足的严峻问题。这一巨大的临床治疗缺口，迫切需要深入理解MSS结直肠癌免疫逃逸的分子机制，并开发新型干预策略。

2026年5月15日，北大-清华生命科学联合中心曾泽贤团队与北京大学人民医院胃肠外科高志冬/叶颖江团队合作在Nature Communications上发表了研究论文Arid3b suppresses CD8⁺T cell infiltration and function in Microsatellite-stable colorectal cancer via Runx3。该研究在MSS CRC小鼠模型上对小鼠原代CD8⁺T细胞中的2236个基因进行体内CRISPR/Cas9文库敲除筛选，以鉴定可以提高原代T细胞浸润的调控因子。最终鉴定出Arid3b作为限制CD8⁺ T细胞进入MSS结直肠癌微环境并削弱其抗肿瘤功能的关键负调控因子。

研究团队利用CMT93细胞构建了MSS型结直肠癌小鼠模型，该类肿瘤常表现为CD8⁺ T细胞低浸润，是探究如何增强T细胞向肿瘤组织浸润的理想模型。针对这一科学问题，团队基于单细胞转录组数据筛选在CD8⁺T细胞中高表达的基因，并纳入所有转录因子、膜蛋白及免疫相关基因，同时排除必需基因和管家基因以避免生存偏倚，最终设计了靶向小鼠原代CD8⁺T细胞中2236个候选基因共9444条sgRNA的CRISPR/Cas9文库。通过测量小鼠皮下肿瘤内被编辑的CD8⁺ T细胞的富集情况，团队成功识别出多个潜在调控T细胞浸润的关键基因。

图1 体内CRISPR/Cas9文库筛选示意图

在众多的调控因子中， AT-rich interaction domain 3B（Arid3b）基因的敲除明显增强了CD8⁺ T细胞在肿瘤组织中的浸润。进一步的机制研究表明，Arid3b的缺失并不影响CD8⁺ T细胞的活化与增殖，而是特异性地增强了其在肿瘤微环境中的效应功能与驻留能力，表现出更强的肿瘤杀伤活性。为探明Arid3b的下游分子机制，研究团队联合多组学分析及功能验证，发现Runt-related transcription factor 3（Runx3）是Arid3b的关键下游效应分子。Arid3b缺失导致Runx3表达显著上调，后者对于CD8⁺ T细胞组织驻留及效应分化具有重要意义。总体上，该研究揭示了Arid3b作为CD8⁺ T细胞内在的负调控分子，在MSS结直肠癌免疫逃逸中发挥关键作用。Arid3b-Runx3轴的阐明，不仅加深了对CD8⁺ T细胞在“冷”肿瘤中功能耗竭与排除机制的理解，也为临床MSS/pMMR型结直肠癌对ICIs的原发性耐药提供了潜在的干预靶点。

邮箱：

zexianzeng@pku.edu.cn

研究方向：

聚焦肿瘤免疫学，有机结合数据挖掘与生物技术，研究肿瘤免疫调控机制与免疫细胞互作，揭示肿瘤免疫反应机理，旨在为临床免疫治疗成功率的提高提供新的靶向基因，为免疫调控基因的发现提供新的研究思路，为临床肿瘤用药提供新的方法。

我们正在开发多种算法和工具来整合分析高通量基因组学数据，包括 RNA-seq、WES、CRISPR筛选、单细胞测序、空间转录组学数据等。通过数据整合和算法开发，我们尝试对肿瘤发生、进展、药物反应和耐药性的特异性进行建模。当我们在数据分析中获得意想不到但有趣的结果时，我们也会设计相应的实验进行验证和探索，以期了解潜在的机制。

我们实验室也开发新的实验技术/方法对免疫微环境中细胞的调控机制进行了解，我们涉及的技术/模型/细胞有: 杀伤性CD4细胞，中性粒细胞，高级别浆液性卵巢癌类器官，CRISPR 筛选 和空间组学技术。