苯并呋喃是一类重要的药物骨架，广泛存在于活性天然产物及临床药物中。目前已有超过30种苯并呋喃或其衍生物获美国FDA批准上市，包括抗癌药呋喹替尼、抗抑郁药维拉佐酮等。桑科植物特有的moracins是苯并呋喃类天然产物的典型代表，具有抗菌、抗炎、抗氧化等多种生物活性，但其核心苯并呋喃骨架如何生物合成，长期悬而未决。

图1. 含有苯并呋喃结构的天然产物与药物分子

2026年6月17日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心雷晓光团队与武汉大学药学院高磊团队合作，在《Science Advances》上发表了题为“Characterization of the biosynthetic enzymes of the Morus alba benzofuran natural products”的研究论文。该研究首次完整解析了白桑中moracin M的生物合成通路，并利用无标记热蛋白质组学技术（TPP）鉴定出一种非典型漆酶MaLAC，该酶催化了从氧化白藜芦醇到moracin M的分子内氧化环化反应，这是植物漆酶首次被报道具有此类催化功能。

图2. 文章截图

在前期研究中，雷晓光团队已系统揭示了桑科植物中多个酶催化分子间Diels-Alder反应及氧化反应的机制，阐明了苯并呋喃类天然产物后期修饰的分子基础。然而，苯并呋喃母核的构建始终是未解难题。本研究中，团队综合运用TPP、转录组分析、酶学表征、计算化学及定点突变等技术，成功填补了这一关键空白。

研究团队首先通过系统发育分析和转录组学，从桑树中鉴定出催化对香豆酰辅酶A邻位羟化的MaC2′H1，以及三个功能冗余的芪合酶MaORS1–3，从而完成了从对香豆酰辅酶A到氧化白藜芦醇的合成。

针对关键的分子内氧化环化步骤，现有同源克隆策略因缺乏参考酶而无法适用。为此，研究团队开发了一种无标记热蛋白质组学（TPP）策略。该方法利用酶与底物或产物结合后热稳定性发生变化的原理，无需对底物进行化学衍生化，特别适用于难以修饰的底物分子。经活性引导的蛋白纯化富集后，TPP实验从桑树裂解液中定量检测了1061种蛋白质，结果显示仅一种漆酶（MaLAC）在底物处理下表现出显著的热位移。抑制剂实验证实MaLAC是体内外催化该环化反应的主要酶。

随后，团队在毕赤酵母中异源表达了活性MaLAC，并在本氏烟草中共表达At4CL、MaC2′H1、MaORS1和MaLAC，成功以对香豆酸为底物合成了moracin M，实现了完整通路的异源重构。通过密度泛函理论计算、结构-活性关系研究、分子对接及定点突变，团队进一步揭示了MaLAC通过铜介导的自由基机制完成环化，并鉴定了底物结合口袋中的关键氨基酸残基。

该研究首次完整描述了moracin M的生物合成途径，为苯并呋喃类天然产物的绿色生物制造奠定了基础。所建立的无标记热蛋白质组学策略为植物天然产物酶的发现提供了新工具，尤其适用于缺乏同源参考的功能独特酶。MaLAC作为第一例催化分子内氧化环化的植物漆酶，拓展了漆酶家族的功能认知。

图3 桑科植物苯并呋喃天然产物生物合成通路解析

北京大学雷晓光教授和武汉大学高磊教授为论文共同通讯作者，北京大学已毕业博士于欣水、博士研究生郭念昕为共同第一作者。高磊教授课题组龙腾、雷晓光教授课题组朱裕玲、柯瀚以及丁琪也参与了相关研究工作。该工作得到了国家自然科学基金委员会、武汉市自然科学基金探索计划（晨光计划），北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、新基石基金会等项目的资助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec4824.

雷晓光教授团队长期深耕于天然产物化学生物学、生物合成/生物催化、以及新药开发等研究方向，近5年来取得了一系列标志性科研成果（Cell 2026a, Cell 2026b, Nature 2026, Science 2026, Nature 2025, Science 2025, Cell 2024, Science 2024a, 2024b, Science 2023）。在天然产物的生物合成与生物制造方向，前期合作研究发现了另外一类抗癌明星药物紫杉醇生物合成通路中的关键催化反应酶，并且首次实现了紫杉醇核心前体巴卡亭III在烟草中的异源合成（Science 2024, 383, 622）；首次阐明了蝗虫聚焦信息素的完整生物合成通路，并且开发出精准有效的化学调控手段，为蝗灾的有效防控提供了新的思路（Nature 2025, 644, 420）；近期该团队的合作研究还首次阐明了对植物具有广谱抗病效果的天然产物德布尼醇的完整生物合成通路并且实现了异源重构（Cell 2026, doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.021）；并且首次破解了两类三尖杉抗癌活性生物碱的完整生物合成通路，并实现了异源重构（Cell 2026, doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.007）。

于欣水博士，女，北京大学前沿交叉学科研究院生命科学联合中心（CLS）博士毕业生，主要从事植物天然产物生物合成、酶学研究。

郭念昕，女，北京大学前沿交叉学科研究院生命科学联合中心（CLS）博士研究生，主要从事天然产物生物合成、酶学研究。

邮箱：

xglei@pku.edu.cn

实验室主页：

http://www.chem.pku.edu.cn/leigroup

研究领域：

有机合成、化学生物学、生物催化、合成生物学、创新药物研发。

研究方向：

小分子影响了许多重要的生物过程，因此它们可以被认为是生物中心法则的另一个重要的组成成分。具有生物活性的小分子可以是通过自然进化选择的天然产物，也可以是通过有机合成制造的药物分子和化学探针。我们课题组致力于发展和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程，阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制，去验证全新的药物靶点，从而帮助解决重大生物医学难题。具体研究内容包括以下五个方面：

1.利用化学生物学手段研究与人类重大疾病（如：癌症，感染性疾病，神经退行性疾病等）相关的生物通路分子作用机制和调控方法；

2.开展复杂天然产物合成研究，并且运用活性天然产物发现新的生物靶点和阐明新的生物作用机制；

3.研究复杂天然产物生物合成，揭示新的酶学机制，并且综合运用合成化学与合成生物学手段高效制备天然产物来源的药物分子；

4.开发新一代高效的生物相容反应，并且利于化学交联结合质谱技术系统研究复杂蛋白质结构和蛋白-蛋白相互作用；

与临床紧密结合，开展转化医学与创新药物发现。