三尖杉类生物碱与高刺桐类生物碱是三尖杉中结构独特、活性显著的天然产物，其中高三尖杉酯碱是2012年被美国FDA批准的治疗慢性粒细胞白血病的临床一线药物，在全球血液肿瘤治疗领域发挥着不可替代的重要作用。然而三尖杉属于珍稀濒危植物，天然植株内目标生物碱含量极低，依靠传统采摘提取、化学半合成的生产模式不仅效率低下，还严重威胁野生植物种群安全。半个世纪以来，全球科研人员持续攻关，两类生物碱完整生物合成通路始终未能被解析，成为制约其实现绿色、规模化、可持续化生物制造的核心瓶颈。

图1 抗白血病药物高三尖杉酯碱

2026年6月12日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌研究员团队，在《Cell》杂志上发表了题为“Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine”的研究论文，首次阐明了两类三尖杉抗癌生物碱的完整生物合成通路，并实现了异源重构。研究团队综合运用多组学分析、化学合成、酶学表征、计算生物学与点突变等技术手段，发现并表征了三尖杉酮碱、高刺桐碱两大关键生物碱的生物合成通路中核心催化反应酶，阐明同源细胞色素P450酶差异化催化的分子机制，并成功在本氏烟草中实现两条合成通路的异源重构。该项成果填补了三尖杉生物碱合成领域长期存在的知识与技术空白，为进一步利用合成生物学手段量产高三尖杉酯碱、保护濒危药用植物资源奠定了坚实基础，是植物天然药物生物合成与生物制造领域中里程碑式的科学突破。

文章截图

研究团队首先结合化学合成标准品，对三尖杉根、茎、叶不同组织开展代谢物定量检测，明确生物碱的合成中间体主要在根部合成富集。随后通过转录组与代谢组联合分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA），创新采用锚定酶筛选策略，以通路两端功能明确的酶基因为切入点，从海量基因中逐步锁定候选功能基因。经过大规模体外酶活实验与植物瞬时表达验证，团队最终鉴定出13个参与生物碱合成的关键功能酶，梳理出从芳香氨基酸出发，经多步氧化、还原、甲基化反应生成目标产物的完整代谢流程。系统发育分析进一步表明，三尖杉生物碱合成相关基因，主要由该物种特有的基因复制与功能分化演化而来，清晰揭示了整条通路的进化脉络。

该研究最亮眼的成果，是发现一对序列相似度高达91.6%的同源细胞色素 P450酶CfCYP2与CfCYP3。二者利用同一中间体，却通过差异化氧化反应，分别导向三尖杉碱通路与高刺桐碱通路，成为两大分支的核心 “分子开关”。研究人员借助 AlphaFold 蛋白结构预测、分子动力学模拟、定点突变实验，精准锁定酶活性口袋内两个决定催化选择性的关键氨基酸残基，阐明了同源酶功能分化的分子机理。这一发现刷新了人们对P450酶催化多样性的认知，为解析植物次生代谢通路进化提供了经典范例。

在明确全部催化元件与反应顺序后，研究人员分别组装两套核心酶基因组合，在本氏烟草中完成异源通路重构。经LC-MS/MS比对证实，烟草体系可稳定合成三尖杉酮碱与高刺桐碱，产物与天然标准品高度吻合，成功实现了两类抗癌生物碱人工合成路线的完整复刻。

该成果率先破解了困扰近半世纪的三尖杉生物碱生物合成难题，不仅在基础理论层面完善了裸子植物生物碱合成、酶功能进化的科学体系，更在应用层面打通了高价值抗癌生物碱绿色生物制造的技术链路。依托本次建立的技术体系，未来有望搭建微生物细胞工厂、工程化植物平台，摆脱对濒危三尖杉的依赖，大幅降低抗癌药物生产成本，让更多患者受益。

图2 三尖杉酮碱和高刺桐碱生物合成通路解析

邮箱：

xglei@pku.edu.cn

实验室主页：

http://www.chem.pku.edu.cn/leigroup

研究领域：

化学生物学，有机合成化学，合成生物学，与创新药物研发。

研究方向：

小分子影响了许多重要的生物过程，因此它们可以被认为是生物中心法则的另一个重要的组成成分。具有生物活性的小分子可以是通过自然进化选择的天然产物，也可以是通过有机合成制造的药物分子和化学探针。我们课题组致力于发展和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程，阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制，去验证全新的药物靶点，从而帮助解决重大生物医学难题。