肥胖等代谢性疾病已成为如今世界范围内最为严重的流行疾病之一，据统计、全球40 %以上的人口均患有超重或肥胖问题。以GLP-1R激动剂为代表的肠促胰岛素（Incretin）家族成员因显著增强的减重疗效革新了肥胖治疗药物市场，但其仍存在一定缺陷，如作用机制仅涉及食欲抑制而无法充分调动能量消耗等。最近的研究发现，在临床前动物模型中，NK2R单一靶点的激活即可同时抑制食物摄入并抬升能量消耗水平；这使得NK2R有望成为新一代抗肥胖药物靶向对象，实现更高效、更持久的体重减轻效果。但选择性激活NK2R的分子机制目前尚不明确，从而使理性开发NK2R高选择性激动剂药物仍面临困难。
2026年6月25日，生命科学联合中心/清华大学药学院/北京生物结构前沿研究中心刘翔宇课题组与丹麦哥本哈根大学Zachary Gerhart-Hines课题组合作在《自然结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊在线发表了题为《神经激肽选择性的结构基础助力 NK2R 激动剂优化》（Structurally defining neurokinin selectivity to improve NK2R agonists）的研究论文。该论文报道了NK2R分别与内源性、无亚型选择性激动剂NKA，及四种新型NK2R高选择性激动剂EB1001、EB1002、336与383结合的激活态复合物结构，为NK2R激动剂分子选择性的建立提供了理论依据与结构参考。
研究人员通过瞬转的方式在哺乳动物细胞系Expi293F中表达了NK2R-miniGs/q70融合蛋白，并在纯化过程中额外添加Gβ1γ2、Nb35辅助蛋白与激动剂分子，成功组装了激活态复合物。基于单颗粒冷冻电镜技术，与NKA、EB1001、EB1002、336及383结合的NK2R复合物分别取得了2.97、3.40、3.12、2.93与2.82 Å的全局分辨率（图1），为受体与激动剂间互作分析及选择性决定位点的鉴定奠定了基础。
图1.（a）内源性激动剂NKA与四种人工合成激动剂的序列比较。（b）与NKA及四种人工合成激动剂分别结合的NK2R复合物的结构模型。
与不同激动剂结合的NK2R展现出总体高度相似的结构特征，反映出保守的受体激活机制。但细化的互作分析表明，激动剂分子依旧存在有别的构象排布与受体互作模式，因而为其选择性等活性差异提供了可能的解释。特别是，通过结构比对，研究人员发现激动剂配体中单一氨基酸的替换不仅改变其自身可建立的互作类型，对其他氨基酸以及多肽的全局构象均会产生显著影响；这充分体现了多肽类分子固有的结构柔性，及由此引发的对多肽类配体实现理性改造与优化的困难性。
最后，在从NKA到EB1002的逐位氨基酸改造过程中，研究人员发现激动剂羧基端的氨基酸替换可以在维持NK2R激动活性的同时、削弱其在同家族受体NK1R上激活效力，反映出激动剂羧基端残基对选择性塑造的关键作用。与之相对的NK1R正构口袋深部残基突变为NK2R对应残基也将挽救EB1002在NK1R上活性，这再度证实了受体跨膜螺旋深部环境对NK2R多肽类激动剂选择性的重要意义。基于此，本研究揭示了NK2R高选择性激动剂完成NK2R特异性靶向的分子机制与核心的选择性决定位点（图2）。这为后续NK2R激动剂分子选择性的进一步优化提供支持。
图2. NK2R激动剂分子选择性实现机制示意图
生命科学联合中心/清华大学药学院/北京生物结构前沿研究中心刘翔宇教授、丹麦哥本哈根大学Zachary Gerhart-Hines教授为本文共同通讯作者；清华大学药学院已毕业博士生任引航、丹麦哥本哈根大学在读博士生Artem Pavlovskyi为本文共同第一作者。清华大学冷冻电镜平台与水木未来冷冻电镜平台为本研究中冷冻电镜数据收集提供了技术支持。本研究得到了中国国家自然科学基金委、北京生物结构前沿研究中心、清华大学-北京大学生命科学联合中心、清华大学自主科研计划，以及诺和诺德基金会、欧洲研究理事会所提供的支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41594-026-01820-9
