胆汁酸由胆固醇在肝脏中转化而来，长期被视为帮助脂肪消化、维持胆固醇稳态的“生理清洁剂”。近年来研究发现，胆汁酸还是重要的信号分子，参与代谢、炎症、免疫、肠道菌群互作和肝脏疾病等多种生命过程。然而，面对数百种结构各异的胆汁酸分子，其作用靶点和生物学功能仍有待系统解析。

北京大学、北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授团队长期开展化学生物学与新药发现研究，在十多年前就已开始针对胆汁酸的生物学功能展开系统、深入的研究。近日，团队应邀在《Accounts of Chemical Research》杂志上发表题为“Decoding the Biological Function of Bile Acids for Drug Discovery”的综述文章，系统地总结了该课题组在胆汁酸功能解码、疾病机制研究和药物发现方面的系列研究突破。

雷晓光团队与北京大学、北大-清华生命科学联合中心王初教授团队合作，通过化学探针和定量质谱技术，在哺乳动物细胞和细菌中发现大量胆汁酸候选结合蛋白（Zhuang, S.; Li, Q.; Cai, L.; Wang, C.*; Lei, X.* “Chemoproteomic Profiling of Bile Acid Interacting Proteins” ACS Cent. Sci. 2017, 3 (5), 501-509）；其中，细菌蛋白 EnvZ 能够感知胆汁酸压力并启动适应性反应，为理解胆汁酸调控宿主—菌群互作提供了新线索（Biwei Liu, Shentian Zhuang, Runze Tian, Yuan Liu, Yanqi Wang, Xiaoguang Lei*, Chu Wang* “Chemoproteomic Profiling Reveals the Mechanism of Bile Acid Tolerance in Bacteria” ACS Chem. Biol. 2022, 17, 2461-2470）。围绕胆汁淤积性瘙痒这一临床难题，团队与北京大学李毓龙教授、佑安医院陈煜主任合作，发现人源痒受体 MRGPRX4（hX4）可被胆汁酸激活，并确定 3-硫酸化胆汁酸是与患者瘙痒相关的重要内源性分子。在此基础上，团队解析了 hX4 识别胆汁酸的结构基础，改造临床用于治疗胆汁淤积的药物OCA，并发展了不含瘙痒副作用的衍生物 C7，用于肝脏疾病的有效治疗（Yang, J.; Zhao, T.; Fan, J.; Zou, H.; Lan, G.; Guo, F.; Shi, Y.; Ke, H.; Yu, H.; Yue, Z.; Wang, X.; Bai, Y.; Li, S.; Liu, Y.; Wang, X.; Chen, Y.*; Li, Y.*; Lei, X.* “Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch” Cell 2024, 187 (25), 7164-7182）。此外，团队结合高通量药物筛选和药物分子结构优化的手段，开发了hX4 反向激动剂 HEP-50768，用于胆汁淤积瘙痒的治疗（Yang, J.; Shen, R.; Wang, C.; Zhu, W.; Ke, H.; Fan, J.; Zhang, M.; Liu, Y.; Li, S.; Li, G.; Wang, X.; Li, Y.; Cao, C.*; Lei, X.* “Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment” Nat. Chem. Biol. 2026, doi.org/10.1038/s41589-026-02195-0）。综述还介绍了团队与中国科学院物理研究所姜道华研究员合作开展针对胆汁酸转运体 OSTα/β 的结构研究工作，为阐明胆汁酸的肠肝循环提供基础（Wang, K.; Fan, J.*; Chen, H.; Huang, B.; Chi, C.; Yan, R.; Wu, D.; Zhou, F.; Zhang, W.; Jiang, J.*; Lei, X.*; Jiang, D.* “Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ” Nature 2026, 651 (8104), 251-259）。

雷晓光教授团队十年来针对人体内源天然产物胆汁酸的研究，充分展示了从功能发现、疾病机制解析到候选药物研发的完整研究路径，为胆汁酸相关疾病的研究与干预提供了新思路。

图：胆汁酸功能解码、疾病机制研究和药物发现的研究

邮箱：

xglei@pku.edu.cn

实验室主页：

http://www.chem.pku.edu.cn/leigroup

研究领域：

有机合成、化学生物学、生物催化、合成生物学、创新药物研发。

研究方向：

小分子影响了许多重要的生物过程，因此它们可以被认为是生物中心法则的另一个重要的组成成分。具有生物活性的小分子可以是通过自然进化选择的天然产物，也可以是通过有机合成制造的药物分子和化学探针。我们课题组致力于发展和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程，阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制，去验证全新的药物靶点，从而帮助解决重大生物医学难题。具体研究内容包括以下五个方面：

1.利用化学生物学手段研究与人类重大疾病（如：癌症，感染性疾病，神经退行性疾病等）相关的生物通路分子作用机制和调控方法；

2.开展复杂天然产物合成研究，并且运用活性天然产物发现新的生物靶点和阐明新的生物作用机制；

3.研究复杂天然产物生物合成，揭示新的酶学机制，并且综合运用合成化学与合成生物学手段高效制备天然产物来源的药物分子；

4.开发新一代高效的生物相容反应，并且利于化学交联结合质谱技术系统研究复杂蛋白质结构和蛋白-蛋白相互作用；

与临床紧密结合，开展转化医学与创新药物发现。