来自郑晓峰课题组的周思汝同学为我们带来了题为”Moonlighting function of nuclear Aldolase A in promoting PDAC progression by activation of RelA/p65”的报告，向我们展示了传统糖酵解代谢酶ALDOA的一个非经典泛素化修饰和与其相关的非经典功能。研究围绕胰腺导管腺癌（PDAC）这一癌症，首先探索了ALDOA酶和癌症的相关性。通过免疫染色，周同学发现，ALDOA的高表达与癌症患者的生存期缩短相关；在慢性胰腺炎患者中，也检测到了相对正常人更高水平的ALDOA以及泛素化蛋白酶解通路的上调；体外实验中，ALDOA的敲低使得PaCa-2胰腺癌细胞系的侵袭程度下降。ALDOA在癌症发生发展的过程中，会从胞质转移到细胞核。在体外，利用TNF-α处理模拟这一过程，也观察到了这一点。进一步他们发现，这一核定位促进是由Importin-β家族的蛋白介导的。接着，周同学从蛋白互作开始探索ALDOA的非经典功能。利用IP-MS鉴定到了细胞核内与ALDOA互作的蛋白，其中包含NF-κB家族的一个转录因子RelA/p65，这促进了TNF-α介导的NF-κB通路激活；周同学新鉴定到了一个ALDOA上的泛素化位点K200，其上K11和K29类型的泛素化会在加入TNF-α的时候被增强，而进一步增强其与p65的互作。值得注意的是，在这个情景下，ALDOA上的泛素化位点中，仅有K200位点的泛素化起到了促进p65结合的作用。而与其本身的酶活性位点无关。在去泛素化方面，USP4可以与ALDOA互作，并负责去除K200位点上的泛素化。在TNF-α处理下，USP4会和ALDOA解离，从去泛素化的平衡向泛素化的平衡移动，进而促进了最终NF-κB通路的激活。周同学认为，利用这一泛素化平衡，可能能够帮助我们干预PDAC。的确，利用ALDOA的K200R突变体去减少泛素化，这阻止了p65的激活，减少了PaCa-2细胞对Gemcitabine和SC75741的耐药性，促进了对免疫细胞杀伤作用的响应。这一结果也在小鼠肿瘤模型中得到证实，免疫细胞的浸润比例提高了。
报告结束后，同学们就炎症的促癌/抑癌作用，这一泛素化靶点的成药可能性，人群基因组分析等方面进行了讨论。张迪老师对周思汝同学的报告进行了详细而具有建设性的点评。就ALDOA的核转运具体机制，ALDOA和p65相互促进的先后关系进行了探讨。胡婧老师就ALDOA-K200R突变带来的细胞凋亡增多的可能原因进行了探讨，猜测背后可能具有多重通路，认为还可以做进一步研究探索。
（周思汝同学作报告）
来自曾泽贤课题组的罗策同学进行了题为“Integrated computational analysis identifies therapeutic targets with dual action in cancer cells and T cells”的报告，介绍了他们开发的ICRAFT平台以及利用该平台在寻找调节肿瘤细胞和免疫细胞功能的新靶点方面的发现。近年来，免疫治疗（如PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂）在癌症治疗中取得了突破性进展，为许多患者带来了前所未有的生存获益。但是，大量临床数据显示，并非所有患者都能响应免疫治疗，且部分患者在治疗后会产生耐药性。更重要的是，许多肿瘤治疗策略往往只关注如何杀伤癌细胞，却忽略了其对免疫系统的影响，导致一些治疗在削弱肿瘤的同时，也损害了机体的抗癌免疫能力。因此，寻找对癌细胞和免疫细胞均具有正向调控作用的“双效靶点”，成为肿瘤免疫治疗领域的重大需求。罗策同学开发了功能靶点分析平台ICRAFT，整合了558项免疫相关CRISPR筛选实验结果、200万个单细胞转录组数据及近千份免疫治疗临床前样本的基因表达数据，为高效识别具有免疫调节功能的靶点提供了有力工具。研究团队利用ICRAFT平台，鉴定出了82个在癌细胞和T细胞中均具有免疫调节作用的候选基因，并重点解析和验证了TNFAIP3（A20）基因的功能。在肿瘤细胞中，TNFAIP3缺失可激活TNF诱导的细胞凋亡通路，并上调NF-κB信号通路，增强趋化因子表达，促进T细胞浸润，使肿瘤细胞对免疫杀伤更加敏感。而在T细胞中，TNFAIP3的失活又能够增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，使其在肿瘤环境中更具杀伤力。因此，靶向TNFAIP3不仅能够削弱肿瘤细胞的免疫逃逸能力，还能同时提升T细胞的抗癌效力，展现出极大的临床应用潜力。另外，在他们最新的研究中，他们也利用ICRAFT平台和CRISPR筛选发现了驱动巨噬细胞向“促血管生成”表型极化的关键基因和通路，为理解肿瘤相关巨噬细胞的分子表型形成提供了重要的理论依据。
报告结束后，老师和同学们对罗策同学的分享展开了积极讨论。大家就ICRAFT网站工具的使用、靶点的选择和不同文章数据的整合等方面进行了探讨。张迪老师就后续肿瘤内间质细胞数据的整合提出了建议，胡婧老师充分肯定了该工作的完成度和创新性，并就TNFAIP3的敲除影肿瘤细胞死亡的机制等问题展开了进一步的讨论。
（现场问答与点评）
报告结束后，老师们为演讲同学颁发了活动的纪念奖杯。至此，2025-2026学年第三期CLS-BIOPIC研究生“1+X”论坛圆满结束。本次活动约有80名中心内外师生参加。第四期1+X论坛将于2025年12月16日（周二）举办，欢迎大家参加！
（颁发纪念奖杯）
撰文 / 黄海耘 鄢冉
校对 /
