【学术笔记】啮齿类动物海马结构的计算原理-生命科学联合中心

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【学术笔记】啮齿类动物海马结构的计算原理

2025-02-28 点击：

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【学术笔记】啮齿类动物海马结构的计算原理

记录人：刘若瑾苗成林实验室

2025年2月28日下午，受北大-清华生命科学联合中心苗成林研究员邀请，阿根廷Leloir Institute/IIBBA-CONICET的研究院Emilio Kropff在生命科学学院邓祐才报告厅带来了一场题为“Algorithms of the rodent hippocampal formation”的精彩报告。

Emilio Kropff研究员做报告与交流

【概要】

哺乳动物的海马结构是大脑中负责记忆处理和空间导航的关键区域。尽管海马结构的重要性众所周知，但其功能背后的计算原理仍不明确。因此，Emilio Kropff在报告中探讨了三个核心的计算原理，以及它们在实验和计算模拟中的应用。模式分离（pattern separation）为其中一项计算原理，指大脑在处理信息时将相似的输入区分开，并为它们创建不同的记忆（图一）。这一过程尤为重要，可避免大脑将相似的记忆混淆，确保不同的经历或事件能够被正确地存储和回忆。Kropff研究团队通过光遗传学技术激活不同成熟阶段的成年新生颗粒细胞（adult-born granule cell），发现了未成熟组的成年新生颗粒细胞（4周）的活跃会使得海马CA3亚区产生不可逆的空间编码重映射（remap），而激活成熟组的成年新生颗粒细胞（8周）则不会产生空间编码的重构，揭示了成年新生颗粒细胞在模式分离中的关键作用。除模式分离外，海马结构还有另一个重要的计算原理：动物基于自我运动信息来推算其位置，称为路径整合（path integration）（图二）。然而，尽管内嗅皮层中具有六边形放电特征的网格细胞（grid cell）通常被认为是路径整合的关键，其背后的网络机制仍有待研究。Kropff团队通过计算模拟，发现网格细胞不一定需要复杂的二维吸引子网络，而更简单的一维吸引子就足以解释网格细胞的空间编码模式，为理解大脑区域如何组合和处理空间信息带来了新的启发。此外，Kropff研究团队近年也开展了对于南美洲啮齿类动物Octodon degus的研究。该物种会自发产生阿尔兹海默样疾病，是衰老和阿尔兹海默病症潜在的研究模型。团队通过电生理记录和分析，首次探讨了degus的海马活动，发现其与实验室常用啮齿类动物的海马活动具有高度相似性，为未来研究衰老和阿尔兹海默等退行性疾病提供了新的视角。综上，本次Emilio Kropff研究员通过实验和计算方法，从三个方面介绍了海马结构的计算原理，丰富了大家对于海马结构的理解，也为未来神经科学研究提供了新的启发。

图一，海马亚区关于模式分离和模式整合的示意图¹。a.模式分离和模式整合示意图。模式分离为将相似的、重叠的表征（如A和A’）变得更加不同，而模式整合为将重叠的表征进一步重叠。b.CA3亚区和DG亚区对于输入的变化呈现非线性响应²。

图二，路径整合示意图。哺乳动物可以通过整合线性运动和角运动来定位当前空间位置³。

【精彩回顾】

激活未成熟组成年新生颗粒细胞诱导CA3亚区空间表征重构

成年新生颗粒细胞（adult-born granule cells, aGCs）存在于哺乳动物海马的齿状回亚区。在小鼠中，aGCs的成熟和发育大约需要8周时间^4-9，而在发育第4周时，aGCs会经历一个关键期，展现出增强的兴奋性和可塑性10-12以及较低的空间信息量^13,14，提示此时未成熟aGCs具有独特的计算功能¹⁵。然而，未成熟aGCs独特的特征究竟如何影响CA3亚区的表征仍有待研究。为研究aGCs对CA3表征的影响，Emilio Kropff研究团队通过光遗传学方法，分别激活未成熟组（4周）或成熟组（8周）的aGCs，并观察CA3亚区的空间表征，结果显示激活未成熟组aGCs可使得CA3亚区发生空间表征重映射（remap），而激活成熟组aGCs则很少产生重映射（图三），表明未成熟aGCs在空间信息处理过程中的独特作用。然而，随后几天的光刺激并不能进一步使得空间表征重映射，提示未成熟aGCs诱导重映射的能力迅速下降（图四）。

图三，激活未成熟组aGCs诱导CA3亚区产生重映射¹⁶。图为三个示例未成熟组（左）和三个示例成熟组（右）CA3细胞在aGCs激活前后的空间表征。不同颜色表明不同放电速率。

图四，随后几天激活未成熟组aGCs不可诱导CA3亚区产生重映射¹⁶。A.在未成熟（左）和成熟（右）组中， CA3亚区细胞放电速率图在光刺激前后的空间相关性分布。B.同A，但为群体向量（population vector）相关性的分布。

未成熟组aGCs在初次光刺激后诱导的重映射不稳定且不可逆

为进一步研究由aGCs激活所诱发的CA3空间表征重塑，Kropff团队将CA3细胞根据空间放电速率图在刺激前后的相关程度分为重映射细胞（remapping cells）和非重映射细胞（non-remapping cells）。通过计算细胞空间表征的稳定性（stability），即分别由奇数段时间窗和偶数段时间窗构建出的空间放电速率图之间的相关性，研究人员发现重映射细胞在光刺激前后表现出明显的稳定性降低（图五、图六）。

图五，初次光刺激未成熟组aGCs后示例CA3细胞空间放电速率图¹⁶。

图六，初次光刺激未成熟组aGCs后，CA3重映射细胞的空间表征稳定性下降，并在第2天恢复¹⁶。图为重映射细胞（左）和非重映射细胞（右）的稳定性分布。

为了探究这一过程的时间进程，团队继续对重映射细胞进行记录，并发现其稳定性在第2天即可恢复（图六）。为区分重映射细胞是恢复至刺激前的空间表征，亦或是获得了新的稳定表征，团队分析了第1、2天细胞空间放电速率图的相关性，发现光刺激诱导了新的空间表征产生（图七），表明对于未成熟aCGs的激活可引起CA3细胞在重映射后形成新的、稳定的空间表征。

图七，初次光刺激未成熟组aGCs后，CA3重映射细胞形成新的空间表征¹⁶。图为重映射细胞（左）和非重映射细胞（右）不同记录之间空间放电速率图的相关性分布。

由一维吸引子模型模拟的网格细胞

网格细胞（grid cells）位于内嗅皮层，呈现六边形周期性的空间表征。很多模型通常认为二维连续的吸引子网络（attractor network）提供了一种理论框架¹⁷，可帮助理解网格细胞如何通过自组织的网络活动编码空间信息。然而，二维吸引子网络模型存在一些局限，如对神经活动施加的约束相对严格，且仅依赖于路径整合，难以解释由不同实验操控影响产生的变化等等^18-22。因此，Kropff团队提出一个新的假设，即网格细胞可能由更简单的一维吸引子解释。通过构建模型进行计算模拟，发现2D和1D的吸引子架构模型模拟出网格细胞放电速率图均具有六边形对称性，且各个放电速率图具有相同的间距和方向（图八）。

图八，具有二维（上图）或一维（下图）吸引子结构的示例网格细胞²³。A.示例网格细胞的空间放电速率图。B.所有自相关图的平均值，中心周围的六个最大值用黑色圆圈标出。C.如B，所有自相关图中六个最大值的叠加。

为了对网格细胞的特征进行定量比较，研究者另增加了线性吸引子条件（1DL）和无反馈连接条件（No），结果显示所有类型的吸引子连接以相似的方式对齐网格细胞（图九）。进一步计算模型学习过程中放电速率图的变化，结果提示在具有吸引子的条件下，网格度、间隔的变化十分相似（图十）。

图九，对不同吸引子结构形成网格地图的定量比较23。从左至右：网格分数、间隔和扩展度的分布。

图十，在学习过程中，放电速率图的网格分数（上）和间隔（下）的变化²³。

健康南美洲啮齿类动物Octodon degus的海马活动

衰老和阿尔兹海默病症（Alzheimer’s disease, AD）与空间记忆障碍和海马的编码改变密切相关。啮齿类AD动物模型表明，伴随AD生物标志物的产生和认知障碍，海马空间地图会逐渐变差^24-26。然而，该领域目前仍缺乏更为常见的晚发型AD和衰老的长寿模型。南美洲啮齿类动物Octodon degus是一种研究晚发型AD的潜在天然动物模型，它们表现出衰老和阿尔兹海默样病症^27-29。Kropff团队通过对degus海马进行电生理记录，发现了与大鼠位置细胞相似的空间细胞放电（图十一），为将来研究衰老与疾病相关的海马功能障碍提供了新的启发。

参考文献

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