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2025年04月17日上午，受北大-清华生命科学联合中心刘志博研究员邀请，加州大学圣巴巴拉分校（University of California Santa Barbara）的Justin J. Wilson教授在金光101报告厅带来一场题为“Heavy Metal Chelation: Applications in Nuclear Medicine and Critical Mineral Separations”的精彩报告。

刘志博研究员介绍Justin J. Wilson教授

Justin J. Wilson教授做报告与交流

金属离子的螯合可以运用到金属离子的物理和生物特性的控制和转变。基于此，在核药和稀土金属离子分离领域使用螯合剂是非常普遍的。在核药中的我们要解决的一个重要挑战是稳定螯合具有大离子半径的放射性金属，比如锕系金属和重的主族元素。Justin J. Wilson教授描绘了一系列基于Macropa骨架改造的大环螯合剂，并将其应用到开发靶向放射性核素药物。他同时也展示了改造后的螯合剂如何应用于稀土分离中。

靶向核素治疗可以将放射性核素定位到转移性病变，局部沉积辐射并杀死癌细胞。1靶向放射性试剂通常由三组分组成，第一部分是靶向模块，通常是抗体或多肽，可以将药物靶向到肿瘤上；第二部分是治疗核素本身，核素的选择取决于其半衰期，衰变类型、放射的能量和生产的可行性；第三部分是双功能性螯合剂，用于稳定螯合放射性核素，避免因为核素脱靶对正常组织产生毒副作用 （图1）。关于治疗性核素，最常用的是β-辐射，使用的放射性核素包括⁹⁰Y，¹⁶⁶Ho，¹⁷⁷Lu等，β-的离子能量范围为50-2300 keV，攻击的生物范围为0.05-12 mm，线性能量转移（linear energy transfer, LET）为0.2 keV/μm。另一种强有力的放射性核素是α核素，也是Wilson教授课题组主要研究的方向。α核素的离子能量为5-9 MeV，辐射的生物范围更短（40-100 μm），LET为80keV/μm。因为α核素的细胞毒性更大，但是对肿瘤的靶向性和选择性更好。

图1. 靶向放射性药物的三个组成部分

目前临床使用的双功能螯合剂主要是DTPA-NCS和DOTA。DTPA-NCS已被应用于伊布替尼（商品名Zevalin），伊布替尼是一种用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体放射免疫疗法，⁹⁰Y与替伊莫单抗连接。DOTA则被应用到诺华的Lutathera（¹⁷⁷Lu dotatate）和Pluvicto（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）。Wilson教授课题组研究兴趣是开发应用于接近元素周期表底部的重放射性金属的双功能螯合剂。根据电势能方程，金属离子半径越大，形成的金属-配体键越弱。这也符合显示的情况，DTPA和DOTA标记镧系金属，原子半径越大，log K越小²。

2009年，达科鲁尼亚大学的Carlos Platas-Iglesias教授首次报道了一种大环螯合剂Macropa，对镧系金属有很好的螯合能力。2017年，通过分析对应的La(macropa)和Lu(macropa)单晶，Wilson教授揭示了macropa是一种逆尺寸选择性螯合剂，对半径大的La(III)(离子半径为1.03Å, logK_La(macropa)= 14.99)螯合能力强于半径小的Lu(III)(离子半径0.861Å, logK_Lu(macropa)= 8.25)（图2）。后续Wilson教授跟其他课题组合作，将macropa应用于标记其他放射金属，包括²¹³Bi，²²³Ra，²²⁵Ac，²⁰³Pb，¹³¹Ba，¹³⁴Ce，¹³⁵La。除此之外，Wilson教授其课题组基于macropa开发²²⁵Ac-RPS-074，并与Radio Therapeutics公司合作进行推广³。2024年，他们开发的²²⁵Ac-macropa-pelgifatamab和²²⁵Ac-PSMA-Trillium由拜尔赞助进行临床实验。

图2. 逆尺寸选择性的螯合剂macropa及相应的镧和镥络合物单晶结构

Wilson课题组同时对macropa进行了一系列的改造，包括吡啶吊臂上取代基的修饰，增加大环骨架刚性以及改变配位给体（图3）。对于增加刚性的BZ-macropa和BZ₂-macropa，两个配体由于形变能变得更低，金属配体结合能大幅下降。此外，他们将氧替换成更软的硫原子给体，期望可以螯合软金属Bi和Pb，但实验结果显示硫给体没有使Bi和Pb在螯合之后热力学或动力学上更稳定。通过研究单晶他们发现macropa的C-O-C键角为114.1°，S₂macropa的C-S-C键角为102.0°。所以尽管这个软金属更倾向于螯合软给体，大环的张力限制他们的最佳相互作用。综上，他们得出结论是最原始的macropa螯合效果最优。

   

图3. 基于macropa螯合剂的改造

Wilson教授又继续考虑macropa能否用于诊断性核素。传统的诊断核素⁶⁸Ga³⁺，⁴⁴Sc³⁺，¹¹¹In³⁺，⁸⁹Zr⁴⁺离子半径太小无法使用macropa稳定螯合，但可以稳定螯合大的放射性金属¹³¹Ba²⁺（离子半径为135 pm）⁴和¹³⁴Ce³⁺(离子半径为101 pm)⁵，分别用于SPECT和PET成像。La³⁺(六配位离子半径为1.03Å)和Ac³⁺(六配位离子半径为1.065Å)相似，说明他们具有相似的配位化学性质。 诊疗性β⁺发射体¹³²La和治疗性俄歇发射体¹³⁵La在同一结构中将发展诊疗一体化放射性药物。Macropa可以高效标记放射性镧金属，室温下30分钟达到4.34Ci/μmol，并且保持在体内稳定，可应用于表达PSMA的肿瘤成像⁶。

常用的螯合剂DOTA，EDTA，DTPA对镧系金属呈尺寸选择性，即离子半径越小，稳定常数越大。更重，更小的Ln³⁺因电荷密度增加，可增强金属配体之间的静电相互作用。然而对于大环螯合剂macropa，odda，则适合大尺寸金属离子，呈现逆尺寸选择性。这不禁引发思考是否有一种螯合剂可以同时对半径小的和半径大的金属具有倾向性，这样他们既可以用来大的α治疗性放射性金属离子，又可以标记常用的小的诊断性放射性核金属离子。

图4. 双尺寸选择性螯合剂macrodipa，macrotripa和py-macrodipa

Wilson 课题组开发了macropa的同分异构体macrodipa和macrotripa，体现前所未有的双尺寸选择性（图4）⁷。对于大的镧系金属，配位数为10，吡啶甲酸吊臂采用上下不同测螯合的构型，对于小尺寸镧系金属，配位数为8，吡啶甲酸吊臂处于同侧的构型。由于Macrotripa的第三个吡啶甲酸没有参与螯合，他们开发的第二代螯合剂py-macrodipa8，剔除了多余的吡啶甲酸，并在冠醚上增加吡啶。相对于macrodipa，py-macrodipa热力学和动力学稳定性更好，保持独特的双尺寸选择性。py-macrodipa可用于有效螯合不同尺寸的放射性金属¹³⁵La³⁺和⁴⁴Sc³⁺，相比于只能标记单一类型金属离子的金标准螯合剂DOTA，该发现标志着一项重大的突破。

2024年，Wilson课题组报道了一种新的螯合剂G-macropa，其是macropa与甘氨酸通过酰胺化反应合成的（图5）⁹。相对于macropa，G-macropa的两个酰胺基团螯合能力更弱，更容易通过调配pH实现络合和解络。他们利用G-macropa的逆尺寸选择性实现对Dy³⁺和Nd³⁺的有效分离，并且可以通过加盐酸回收G-macropa。分子动力学研究表明螯合剂对Nd³⁺和Dy³⁺的结合能力不同是内层水分子是否存在的结果。因为水分子改变了冠醚的氧给体强度，所以G-macropa对小尺寸稀土金属具有更好的亲和力。

图5. G-macropa的开发及用于分离稀土金属Nd和Dy

Wilson教授的此次演讲，介绍了基于macropa螯合剂的改造历程，他先是探索骨架的刚性和配位给体的影响，发现并没有使得该系列螯合剂螯合金属的热力学和动力学稳定性增加。之后通过改变吡啶甲酸吊臂的位置，开发了macrodipa，macrotripa，py-macropa，发现其独特的双尺寸选择性，因而可以标记不同尺寸的放射性金属离子。他们尝试改造吊臂的羧基为弱配位基团，利用对稀土金属的结合能力的差异实现稀土金属的分离。