◆ ◆ ◆ ◆

2025年11月03日下午，受北大-清华生命科学联合中心PI唐淳邀请，美国伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois Chicago）化学与物理学系的Huan-Xiang Zhou教授在北京大学吕志和楼B101报告厅带来了一场题为“Sequence-Dependent Dynamics, Membrane Association, and Drug Binding of Intrinsically Disordered Proteins”的精彩报告。

唐淳介绍Huan-Xiang Zhou教授

Huan-Xiang Zhou教授做报告与交流

内在无序蛋白（IDPs）在各类蛋白质组中均占有显著比例，并在众多细胞功能中发挥核心作用。然而，关于IDPs的序列如何编码其构象集合、构象动力学及最终功能的问题，目前仍知之甚少。在Huan-Xiang Zhou教授的研究中，他结合分子动力学模拟与核磁共振波谱技术，从三个方面的研究进展进行了阐述。首先，他的团队确定了局部相互作用和残余二级结构是主链动力学的主要决定因素[1]，并基于这一认识开发了主链酰胺横向弛豫速率预测工具SeqDYN[2]。其次，他们的研究揭示了膜关联介导的多种生物活性，包括细菌细胞分裂中Z环的膜锚定作用[3,4]和微管结合促进作用[5]，以及膜辅助的聚集过程[6]。最后，Huan-Xiang Zhou教授团队证实了IDPs残基特异性药物结合倾向可通过其序列进行预测[7]。

一、破解IDPs动力学的内在密码——从局部相互作用到精准预测

Huan-Xiang Zhou教授团队的核心发现表明，内在无序蛋白（IDPs）的构象动态并非完全随机，其主要驱动力源于序列中的局部相互作用和残余二级结构（即短暂形成又迅速解离的α-螺旋或β-折叠倾向）。这意味着即使在没有稳定三维结构的情况下，序列本身仍编码着决定其动态行为的关键信息。基于这一物理原理，团队开发了名为SeqDYN的计算工具，能够仅根据氨基酸序列精准预测主链酰胺基团的横向弛豫速率——该速率是核磁共振实验中直接观测、反映蛋白质骨架在皮秒至纳秒时间尺度运动快慢的关键参数。这一成果标志着在“通过序列预测IDPs动态行为”方面迈出了关键一步，为在蛋白质组尺度大规模分析IDPs动力学提供了高效工具，降低了对耗时昂贵的核磁共振实验的完全依赖。

二、揭示膜环境的关键作用——从细胞分裂到病理聚集

报告重点强调了生物膜作为关键平台，能够显著调控内在无序蛋白（IDPs）的功能表达。该部分研究展示了IDPs功能的多样性与环境依赖性，具体体现在以下三个方面：

1.细菌细胞分裂中的“膜锚定器”作用Zhou教授团队发现，某些IDPs可通过其无序区域与细胞膜结合，发挥分子锚定功能，将负责细菌分裂的Z环结构稳定定位于细胞膜的特定位置。这一发现为理解原核生物细胞分裂过程的精确调控提供了新的分子机制见解，并提示此类IDPs可能成为开发新型抗菌药物的潜在靶点。

2.微管结合的“促进者”作用研究进一步揭示，膜结合作用可改变IDPs的构象状态，进而促进或调控其与细胞内微管结构的相互作用。这一机制凸显了IDPs在整合不同细胞空间信号（如膜界面信号与细胞骨架信号）中的关键角色，对于理解细胞物质运输、形态维持等过程中的协调机制具有重要意义。

3.膜环境诱导的蛋白质聚集Zhou教授团队也指出，膜环境对IDPs的作用具有双重性：在特定情况下，膜界面可能诱发IDPs发生病理性聚集，该过程与神经退行性疾病中淀粉样蛋白的形成机制密切相关。这一发现为深入探究阿尔茨海默症、帕金森病等疾病的分子病理提供了新视角，提示生物膜表面可能是毒性蛋白聚集体形成的重要场所。

三、开拓药物研发新前沿——预测IDPs与药物的结合倾向

Zhou教授团队在该领域取得的核心突破在于，他们证实了内在无序蛋白（IDPs）与药物分子结合的倾向性——即哪些残基更易发生相互作用——可直接从其氨基酸序列中进行预测。这一发现具有重大意义：它突破了传统药物研发依赖刚性蛋白靶点明确三维结构的局限，打破了“无稳定结构即不可成药”的固有认知，为靶向IDPs这一长期以来被视为“不可成药”的蛋白类别开辟了全新路径。基于序列预测结合热点的方法，将能够有效指导理性药物设计，推动针对与癌症、神经退行性疾病等重要疾病相关的IDPs开发小分子抑制剂或调节剂，为创新药物研发提供新的战略方向。

Zhou教授的这场报告清晰地勾勒出一条从基础科学认知（动力学原理）到复杂生物学功能阐释（膜相关功能），再到实际应用探索（药物预测）的完整研究路径。它有力地证明了，IDPs的“无序”并非混乱，而是一种高度可调的、由序列编码的“有序的动态”。这些研究不仅深化了我们对生命基本规律的理解，也为未来的生物技术开发和疾病治疗带来了巨大的潜力。