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2024年10月18日下午，受北大-清华生命科学联合中心于翔教授邀请，电子科技大学Keith Kendrick教授在北京大学吕志和楼B101报告厅带来一场题为“Social peptides: from discovery to translation”的精彩报告。

社交功能障碍会严重影响人类生活质量，并且伴随多种精神疾病。在过去几十年里，对于社交行为调控神经环路以及社交相关分子信号通路的研究取得了重要进展，包括发现下丘脑分泌的催产素和加压素对社交行为有重要调控作用。在动物模型研究中，催产素被发现可以促进社会关系形成和维持，加压素同样也能够促进配偶关系形成。临床转化研究方面，多项研究表明催产素可改善部分孤独症患者的社交行为异常，也有少量研究提示加压素也有类似效果。十多年来催产素一直被认为是最有潜力的孤独症治疗药物之一，但催产素临床试验的结果有很高的异质性，如何在临床研究中综合考虑多个影响疗效的因素，包括给药剂量、频次、情景以及孤独症患者的个体差异等，从而提高治疗效率，是目前催产素研究的挑战与潜在突破口。

1、催产素和加压素

社会性是进化适应的结果，它能为生存和繁殖提供优势，也可能促进大脑皮层发育以及其他高级认知技能的发展。在不同物种中，调控社会行为的神经环路和作用分子高度保守。目前最有希望用于调控社交行为的神经肽包括神经垂体肽类——催产素和加压素，除此之外还有大家不常注意到的主要作用于mu或kappa受体的阿片肽。对于催产素和加压素的研究已有百年，其均作用于经典的有7次跨膜结构域的G蛋白偶联受体：催产素目前被发现只有一种受体，而加压素主要有两种，一种主要在大脑中存在，另一种主要存在于外周。有趣的是，催产素和加压素经常会产生相似的作用，从大脑中催产素和加压素受体mRNA的分布看，这两种系统的作用区域存在一定重合1。不同物种中的社会关系形成存在一定差异，这可能也与不同物种间催产素和加压素受体的分布差异相关。和多夫多妻制的草地田鼠相比，催产素和加压素受体在一夫一妻制草原田鼠的脑内奖赏区域表达更多，这可能是草原田鼠出现一夫一妻制表现的原因。

图1 迄今为止研究的灵长类动物中OXTR和AVPR1a结合的比较¹。

2、人类中催产素和加压素的作用

催产素被普遍认为不能跨血脑屏障，因此人类研究中催产素和加压素的外源性治疗主要采用鼻喷给药，以期药物在鼻腔后部血脑屏障较弱的地方能够尽可能进脑，但这种给药方式究竟能否使更多的催产素入脑其实并不确定。另一个很可能的通路是外周的迷走神经，迷走神经上存在很多催产素和加压素受体，它能投射到脑干从而通过环路连接影响下丘脑以及前额叶皮层等调控社交行为的脑区。此外，一个日本研究团队也曾报道，催产素可以通过结合血管内皮细胞上的RAGE转运体从而跨过血脑屏障。也许这在啮齿类动物中确实存在，但目前为止这一通路是否在人类中存在仍待确定。

图2 鼻喷给药可能影响中枢的多种途径²。

尽管外周催产素给药如何影响大脑功能的机制还不清楚，但外周催产素给药的积极疗效证据日益增多。在动物模型中，皮下或者腹腔给药都有报道产生功能性效果，在人类研究中，口腔、鼻腔或者静脉注射途径也都能对大脑功能和行为产生影响。Kendrick教授团队的近期研究表明，鼻喷催产素对于脑功能的影响与血液中增加的催产素浓度密切相关，当用药物阻断催产素进入血液时，其对脑功能的影响也被同样阻断³。在一个反向眼动的测试中，被试者被要求将注意远离人脸刺激或物体刺激，通过统计被试者的犯错概率来判断其社交偏好。Kendrick教授团队的研究表明，催产素可以增加被试者对于人脸刺激的犯错概率，而不会改变对物体刺激的犯错概率，这一结果表明经过催产素给药组的被试者将更加难将目光从社交刺激上转移⁴。值得一提的是，加压素对于社交注意也有类似的效果⁵。

图3 催产素在反向眼动测试中增加对人脸反应的错误率⁴。

3、催产素和加压素的临床转化

催产素和加压素这两种神经肽被应用于多种精神疾病的治疗，特别是孤独症的治疗。早在2012年就有一名7岁孤独症儿童接受催产素鼻喷，以求社交行为得到改善。在动物模型研究中，催产素受体基因缺失的动物表现出和孤独症样的社交缺陷，多个孤独症动物模型在接受外源性催产素治疗后社交行为显著改善，这些研究确立了催产素对孤独症的治疗潜力。与动物模型研究同步，临床研究也在推进，但效果高度异质。对所有已完成的临床催产素治疗孤独症的研究进行联Meta分析，显示催产素对于社交行为以及刻板重复行为的改善较微弱⁶。

图4 催产素调节社交功能的临床试验荟萃分析⁶。

关于这一点， Kendrick教授表示，临床治疗需要考虑很多因素，包括给药剂量、给药频率、治疗场景以及孤独症患者的个体差异。催产素受体的作用具有浓度依赖性，当催产素浓度过高时，受体可能结合配体后内化，后续不能继续结合催产素并激活下游通路。因此，太高剂量或太频繁的催产素给药可能适得其反。连续5天的催产素给药会减弱其抗焦虑作用，但间隔1天给药效果就很好⁷，提示给药频率的重要性。除了以上因素，Keith Kendrick教授还提到，催产素治疗结合行为治疗可能有更优的疗效，2022年他们团队在一项二期临床试验中给41名3-8岁孤独症儿童进行了为期6周每2天一次的催产素给药治疗，每次给药后跟这些孩子进行积极的社交互动，取得了非常好的治疗效果⁸。为了尽量减小个体差异的影响，他们在试验期间用23种指标将孤独症儿童分为亚型1和亚型2两类，其中亚型1的社交症状更严重，他们眼注视和面孔注视的时间更少，对于催产素治疗几乎没有反应，而亚型2的社交症状相对较弱，对于催产素治疗的反应更好⁹。未来对于催产素治疗的临床研究可能需要更多地考虑到患者分型、给药剂量以及给药频次等试验设计的相关问题。

图5 亚型2的孤独症儿童对于催产素的响应更高⁹。