【学术笔记】The Hippo Pathway and Cancer-生命科学联合中心

首页 > 交流合作 > 学术笔记 > 正文

学术笔记

【学术笔记】The Hippo Pathway and Cancer

2026-05-25 点击：

◆ ◆ ◆ ◆

【学术笔记】The Hippo Pathway and Cancer

记录人：王镛伦陈晓伟实验室

审稿人：陈晓伟

2026年5月25日上午，由北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院主办的学术讲座，在北京大学吕志和楼B101报告厅顺利举行。本次讲座由北京大学、北大-清华生命科学联合中心PI肖俊宇、陈晓伟联合邀请西湖大学生命科学学院讲席教授、mTOR和Hippo信号转导通路领域专家管坤良教授作题为“The Hippo Pathway and Cancer”的专题学术报告。讲座吸引了众多师生到场聆听，现场学术氛围浓厚（图一）。

图一，管坤良老师报告现场

概要

管坤良教授的研究集中在细胞生长调控和肿瘤发生的信号转导，在 mTOR 和 Hippo 通路的研究中做出了杰出贡献，是Hippo信号转导通路领域被引数最高的学者（总引用次数>160,000次，H index: 186）。管老师实验室鉴定发现Hippo通路最下游转录因子TEAD，深耕Hippo通路上游信号及其具体调节机制，并探索了该通路在多种肿瘤疾病中的治疗潜力。在本次报告中，管教授系统介绍了Hippo通路的研究历史，包括Hippo通路关键分子的鉴定、Hippo通路感知的上游信号及相应的调节机制。管老师也介绍了团队近期发现的TEAD下游新的靶点以及Hippo通路在小细胞肺癌转移、起源中的作用。

精彩回顾

管教授首先回顾了Hippo通路的研究历史，早期包括许田教授（现西湖大学生命科学学院）、潘多加教授（德州大学西南医学中心）等多个实验室利用果蝇进行遗传筛选实验先后发现了四个Hippo通路的核心功能基因Wts、Sav、Hpo及Mats，这些基因中缺失任意一个均导致强烈的组织过度生长^1-9。在分子功能方面Hpo-Sav形成激酶复合物并与下游Wts-Mats激酶形成级联^9,10，在此基础上，潘多加教授课题组进一步发现果蝇Yki基因作为激酶的下游发挥转录共激活因子的作用¹¹。然而Yki调节的具体转录因子悬而未决，管老师实验室通过筛选已知转录因子文库以及YAP（果蝇Yki基因人类同源基因）功能复合物纯化质谱鉴定的两种方式共同发现转录因子TEAD家族作为Hippo通路最下游的转录因子调节细胞增殖及细胞死亡，进而调节动物器官大小（图二）¹²。

图二，Hippo通路核心组分及下游转录调节（摘自IKCS 2021: The Role of NF2 in Tumorigenesis: The Hippo Pathway and Cancer）

管教授接着详细阐释了Hippo通路的核心调控逻辑。Hippo通路主要通过上游蛋白激酶、磷酸酶的级联反应，调控下游关键转录共激活因子YAP的磷酸化水平，进而决定YAP的细胞定位与生物活性。管教授团队在Hippo通路感知上游信号方面也做出了重要贡献，该通路的调控信号来源十分广泛，细胞间接触、血清小分子物质、细胞外物理硬度等化学、物理信号，均能对其产生显著影响，也是目前已知调控维度最丰富的信号通路之一（图三）¹³。

Hippo通路中多个组分都被鉴定为肿瘤抑制因子。该通路异常存在于约10%-15%的人类肿瘤中。研究发现，YAP结合蛋白TEAD作为转录因子的同时也能催化自身形成棕榈酸修饰¹⁴，这一特点使其可成为全新治疗靶点。目前，依托该靶点研发的抑制剂已进入间质瘤等肿瘤临床试验阶段，试验结果表现出良好潜力，也为Hippo通路靶向抗肿瘤药物研发开辟了新路径。

此外，管教授也分享了实验室近期的新发现包括TEAD新的结合DNA序列及下游靶基因，以及YAP在抑制小细胞肺癌细胞迁移与远端转移的结果，通过使用特定小分子药物影响YAP表达，最终实现对肿瘤转移的管控。

图三，Hippo通路的调节机制¹³

报告结束后，现场提问环节精彩纷呈，学术讨论十分热烈。参会师生围绕TEAD新的下游靶基因的功能及该调节的生理意义、小细胞肺癌自分泌特点对肿瘤发生及转移灶适应性生长的影响等问题踊跃发问。在会场，与会同学也向管老师询问如何规划发展科研生涯，管老师基于自身经验给出“发挥长处，多交好友，多关注其他领域”等一系列建议。在会后的午餐中，学生们向管老师询问“合格的博士研究生应当达到怎样的标准？”，管老师答道“对于导师提出但前人未探究过的具体科学问题能够建立新的实验体系，设计并完成实验以验证；在此基础上提更高的要求，针对已有实验结果或者文献报道总结出有见解并且可探索的重要科学问题。”

图四，现场师生与管坤良老师讨论

本次报告系统串联起基础通路研究与临床肿瘤应用，既有经典理论的梳理总结，也有前沿原创成果的分享交流。管老师的报告清晰揭示了Hippo信号通路的多元调节机制，以及小细胞肺癌的发病、转移机制与靶向方向，为相关领域后续基础研究、药物研发和临床治疗提供了重要思路与参考。

参考文献

1.Justice, R.W., Zilian, O., Woods, D.F., Noll, M., and Bryant, P.J. (1995). The Drosophila tumor suppressor gene warts encodes a homolog of human myotonic dystrophy kinase and is required for the control of cell shape and proliferation. Genes Dev 9, 534-546. 10.1101/gad.9.5.534.

2.Xu, T., Wang, W., Zhang, S., Stewart, R.A., and Yu, W. (1995). Identifying tumor suppressors in genetic mosaics: the Drosophila lats gene encodes a putative protein kinase. Development 121, 1053-1063. 10.1242/dev.121.4.1053.

3.Kango-Singh, M., Nolo, R., Tao, C., Verstreken, P., Hiesinger, P.R., Bellen, H.J., and Halder, G. (2002). Shar-pei mediates cell proliferation arrest during imaginal disc growth in Drosophila. Development 129, 5719-5730. 10.1242/dev.00168.

4.Tapon, N., Harvey, K.F., Bell, D.W., Wahrer, D.C., Schiripo, T.A., Haber, D., and Hariharan, I.K. (2002). salvador Promotes both cell cycle exit and apoptosis in Drosophila and is mutated in human cancer cell lines. Cell 110, 467-478. 10.1016/s0092-8674(02)00824-3.

5.Harvey, K.F., Pfleger, C.M., and Hariharan, I.K. (2003). The Drosophila Mst ortholog, hippo, restricts growth and cell proliferation and promotes apoptosis. Cell 114, 457-467. 10.1016/s0092-8674(03)00557-9.

6.Jia, J., Zhang, W., Wang, B., Trinko, R., and Jiang, J. (2003). The Drosophila Ste20 family kinase dMST functions as a tumor suppressor by restricting cell proliferation and promoting apoptosis. Genes Dev 17, 2514-2519. 10.1101/gad.1134003.

7.Pantalacci, S., Tapon, N., and Léopold, P. (2003). The Salvador partner Hippo promotes apoptosis and cell-cycle exit in Drosophila. Nat Cell Biol 5, 921-927. 10.1038/ncb1051.

8.Udan, R.S., Kango-Singh, M., Nolo, R., Tao, C., and Halder, G. (2003). Hippo promotes proliferation arrest and apoptosis in the Salvador/Warts pathway. Nat Cell Biol 5, 914-920. 10.1038/ncb1050.

9.Wu, S., Huang, J., Dong, J., and Pan, D. (2003). hippo encodes a Ste-20 family protein kinase that restricts cell proliferation and promotes apoptosis in conjunction with salvador and warts. Cell 114, 445-456. 10.1016/s0092-8674(03)00549-x.

10.Wei, X., Shimizu, T., and Lai, Z.C. (2007). Mob as tumor suppressor is activated by Hippo kinase for growth inhibition in Drosophila. Embo j 26, 1772-1781. 10.1038/sj.emboj.7601630.

11.Huang, J., Wu, S., Barrera, J., Matthews, K., and Pan, D. (2005). The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP. Cell 122, 421-434. 10.1016/j.cell.2005.06.007.

12.Zhao, B., Ye, X., Yu, J., Li, L., Li, W., Li, S., Yu, J., Lin, J.D., Wang, C.Y., Chinnaiyan, A.M., et al. (2008). TEAD mediates YAP-dependent gene induction and growth control. Genes Dev 22, 1962-1971. 10.1101/gad.1664408.

13.Dey, A., Varelas, X., and Guan, K.-L. (2020). Targeting the Hippo pathway in cancer, fibrosis, wound healing and regenerative medicine. Nature Reviews Drug Discovery 19, 480-494. 10.1038/s41573-020-0070-z.

14.Noland, Cameron L., Gierke, S., Schnier, Paul D., Murray, J., Sandoval, Wendy N., Sagolla, M., Dey, A., Hannoush, Rami N., Fairbrother, Wayne J., and Cunningham, Christian N. (2016). Palmitoylation of TEAD Transcription Factors Is Required for Their Stability and Function in Hippo Pathway Signaling. Structure 24, 179-186. 10.1016/j.str.2015.11.005.