Molecular Psychiatry|王征实验室使用磁共振成像技术揭示神经调控手术治疗强迫症的脑网络机制
日前，北京大学心理与认知科学学院，北京大学麦戈文脑科学研究所，生命科学联合中心研究员王征实验室在国际学术期刊《Molecular Psychiatry》上在线发表题为“Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder”的研究论文，报道两种神经调控手术干预难治性强迫症的脑网络模式调控的异同，为个体化术前治疗方式筛选、术后康复评估提供影像学依据。
强迫症（Obsessive–compulsive disorder, OCD）是一种严重的慢性精神障碍，终身患病率达到2%-3%，被WHO列为全球第四大高发的精神障碍。它也是十大致残性疾病之一，不仅严重威胁患者的生命健康，还带来沉重的家庭和社会负担。王征课题组围绕强迫症的病理环路解析，结合灵长类模型和人类临床病患（J Neurosci, 2020），原始创新跨物种机器学习模型用于提升临床自闭症和强迫症患者的影像学诊断准确率（Am J Psychiatry, 2021；同期配发了专家点评）；围绕药物干预的疗效机制，发现五羟色胺类的传统一线药物对强迫症患者不同脑区灰质体积的双向调节效应（EBioMedicine，2017），但将近30%的患者对常规的药物和认知行为治疗等手段都没有积极响应。
针对这部分难治性强迫症病人，手术治疗被认为是最后的终极救赎。强迫症手术干预方案通常靶向调控皮层-纹状体-丘脑-皮层（简称 CSTC）环路中的核心脑区，包括内囊前肢毁损术（简称毁损术）和腹侧内囊前肢/腹侧纹状体的深部脑刺激（Deep brain stimulation，简称DBS）。课题组前期从功能连接的角度发现，毁损术治疗会显著降低患者的腹侧纹状体-前扣带回的连接强度（Biol Psychiatry，2018；同期配发了专家点评）；从结构连接的角度看，毁损术治疗引起了脑内大范围白质和灰质的形态学变化，并且尾状核的体积减少与术后症状恢复相关联（Biol Psychiatry CNNI, 2021）；同时，患者的背外侧前额叶投射到丘脑的纤维束越多，术后康复的效果越好（J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021）。但是，目前尚不清楚DBS和毁损术在调控脑网络模式上有什么相同与不同的特征？这种脑网络模式的改变进而如何改善临床症状的？能否用脑影像技术建立不同神经调控手术特异的改变脑环路“环路指纹”，并应用到术前治疗方式筛选、优化个体术后疗效？
针对上述问题，王征实验室汇集了215例被试的临床和磁共振影像数据，包含有104例强迫症患者和82例健康对照，其中27例重度强迫症接受了毁损术治疗且在术后也进行了磁共振扫描；以及荷兰阿姆斯特丹大学合作者提供的15例健康对照和14例接受DBS治疗的强迫症患者数据。随后利用静息态功能磁共振影像数据构建了大尺度脑网络，建立基于主成分回归的机器学习模型，分析发现外侧前额叶皮层预测术前强迫症症状评分权重较大。手术前后的对照分析发现，毁损术和DBS对整个CSTC功能网络的作用都具有一种特殊的偏侧性，降低了皮层-皮层下的功能连接的同时却增强了皮层-皮层的功能连接（图一）。其中，86%的皮层-皮层下功能连接被DBS显著减弱，而100%的皮层-皮层功能连接被增强（图一A）；92%的皮层-皮层下功能连接被毁损术显著减弱，而92%的皮层-皮层功能连接被显著增强（图一B）。
图一：两种神经调控手术的脑网络调控模式
前期王征团队运用图论方法已发表过系列脑网络功能分析的成果（Biol Psychiatry, 2016; Cereb Cortex, 2018），这里选用通讯强度（communication strength）来解读皮层-皮层和皮层-皮层下的网络模式改变（图二A）。结果发现：DBS和毁损术都显著趋向于减弱皮层-皮层下，增强皮层-皮层的网络通讯强度。同时，DBS所导致的腹外侧前额叶皮层-皮层网络通讯强度的增强与患者的抑郁评分改善呈正相关；毁损术所导致的中外侧前额叶的皮层-皮层网络通讯强度增强与患者的焦虑评分改善呈正相关（图二B）。
那么，被调控环路的网络通讯强度是否可用于术前选择手术治疗方式的影像诊断指标呢？如果可行，是哪个靶点脑区呢？我们随后对每个脑区进行术前网络通讯强度的线性建模：网络通讯强度 ~ 治疗方式+治疗结果+ 治疗方式×治疗结果，其中治疗方式为DBS或毁损术，治疗效果为临床症状评分在手术前后的改变。治疗方式和治疗效果的交互作用（治疗方式
图二：神经调控手术靶向改变皮层-皮层下、皮层-皮层间的网络通讯强度
综上，本研究发现了DBS和毁损术这两种不同的神经调控手术共有的脑网络调节效果：减弱皮层-皮层下网络通讯的同时增强了皮层-皮层间的网络通讯。这种局部抑制远端增强的模式也提示，大脑功能网络对靶向神经调控的响应并不是简单地被动性扩散（passive diffusion）物理刺激效应，而可能经历了自适应式的功能重组（adaptive reorganization）。与此同时，这两种神经调控手术优先改善临床症状的维度不尽相同：靶向增强外侧前额叶的皮层-皮层网络通讯可能缓解焦虑或情绪相关临床症状，且这一指标可作为潜在的抉择手术方式的影像学依据。后续将进一步发展此前提出的全脑尺度动力学建模方法（Neurosci Bulletin, 2018），模拟神经调控的网络规律，为开展前瞻性临床实验提供理论指导，辅助神经调控干预前后的临床评估。
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）博士生陈潇宇和上海市精神卫生中心王振主任为该文共同第一作者，王征研究员为唯一通讯作者。本课题得到了荷兰阿姆斯特丹大学Damiaan Denys教授及其团队和英国剑桥大学Valerie Voon教授的合作支持，以及广东省重点领域研发计划项目，国家重点研发计划，中国科学院战略性先导科技专项，国家自然科学基金委和上海市市级科技重大专项的资助。
https://www.psy.pku.edu.cn/szdw/qzjy/jsyjy/wzh/index.htm
实验室每年通过北大心理学院和北大-清华联合生命科学中心招收博士研究生、博士后研究员，欢迎有数学、物理、计算机、心理、脑科学、医学等专业背景的同学申请。现正在开展灵长类影像学与转录组学相关的大数据研究，招聘有生物信息学、医学影像等相关背景的博士后多名，欢迎发送简历到 zheng.wang@pku.edu.cn。
参考文献：
1. Chen XY et al., Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder. Molecular Psychiatry, 2021, advance online.
2. Cai DC et al., MECP2 duplication causes aberrant GABA pathways, circuits and behaviors in transgenic monkeys: neural mappings to patients with autism, Journal of Neuroscience, 2020, 40(19): 3799-3814.
3. Zhan YF et al., Diagnostic classification for human autism and obsessive-compulsive disorder based on machine learning from a primate genetic model, American Journal of Psychiatry, 2021, 178(1): 65-76. [Commentary by van den Heuvel OA, Can transgenic monkeys help us innovate transdiagnostic therapies? American Journal of Psychiatry, 2021, 178(1): 8-10. Kalin NH, Genes, cells, and neural circuits relevant to OCD and autism spectrum disorder, American Journal of Psychiatry, 2021, 178(1): 1-4]
4. Lv QM et al., Divergent structural responses to pharmacological interventions in orbitofronto-striato-thalamic and premotor circuits in obsessive-compulsive disorder, EBioMedicine, 2017, 22:242-248.
5. Yin DZ et al., Dissociable frontostriatal connectivity: mechanism and predictor of the clinical efficacy of capsulotomy in obsessive-compulsive disorder, Biological Psychiatry, 2018, 84(12): 926-936. [Commentary by Hoexter MQ, Are we ready for individualized target planning of ablative procedures in intractable obsessive-compulsive disorder? Biological Psychiatry, 2018, 84(12): e85-e87]
6. Lv Q et al., Neuroanatomical substrates and predictors of response to capsulotomy in intractable obsessive-compulsive disorder, Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, 2021, 6(1):29-38.
7. Zhang CC et al., Anterior limb of the internal capsule tractography: relationship with capsulotomy outcomes in obsessive-compulsive disorder, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 2021, 92(6): 637-644.
8. Lv Q et al., Large-scale persistent network reconfiguration induced by ketamine in anesthetized macaques: relevance to mood disorders, Biological Psychiatry, 2016, 79: 765-775. [Commentary by Arnsten AF, Murray JD, Seo H, and Lee D. Ketamine’s antidepressant actions: potential mechanisms in the primate medial prefrontal circuits that represent aversive experience, Biological Psychiatry, 2016, 79: 713-715]
9. Wang ZW et al., Dynamic network communication in the human functional connectome predicts perceptual variability in visual illusion, Cerebral Cortex, 2018, 28(1): 48-62.
10. Chen XY et al., Functional connectivity-based modelling simulates subject-specific network effects of focal brain stimulation, Neuroscience Bulletin, 2018, 34(6):921-938.
