清华大学医学院李海涛课题组《自然通讯》发表合作论文揭示YEATS2在非小细胞肺癌发生中的促癌作用
2017年10月20日，生命中心李海涛研究组和美国德克萨斯大学安德森癌症中心石晓冰课题组合作于《自然通讯》（Nature Communications）发表题为“YEATS2 links histone acetylation to tumorigenesis of non-small cell lung cancer”（YEATS2关联组蛋白乙酰化至非小细胞肺癌肿瘤发生）的研究论文。该论文发现酰基化“阅读器”蛋白YEATS2在非小细胞肺癌中高表达，通过识别组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）促进组蛋白H3赖氨酸9乙酰化（H3K9ac），进而维持下游核糖体基因的活跃转录并促进非小细胞肺癌发生。该研究首次报导了YEATS2的促癌作用，并揭示出一种染色质层面乙酰化信号放大机制，为YEATS家族蛋白在肿瘤发生中的机制研究提供了新线索。
图一、YEATS2识别组蛋白乙酰化促进核糖体基因转录
非小细胞肺癌是肺癌最常见的组织学类型，约占肺癌总数的80-85%，近年来非小细胞肺癌发病率不断增高，无论是在我国还是全球，都已成为致死率最高的肿瘤。发表在《自然通讯》上的论文发现YEATS2基因在多种癌症细胞，尤其是非小细胞肺癌细胞中过量表达。研究者以非小细胞肺癌为研究体系，发现YEATS2基因敲低会明显抑制癌症细胞的增殖，随后的基因表达谱分析显示YEATS2可以上调一组核糖体编码基因（如RPL7,PRL8,RPL35,RPL38等）的表达，而这些基因对于维持细胞的正常生长十分重要。通过生化和结构生物学研究，李海涛课题组解析了2.7埃分辨率的YEATS2蛋白YEATS结构域特异性识别组蛋白H3K27ac的晶体结构，发现其YEATS结构域主要通过一种疏水的、丝氨酸内衬的三明治芳香笼口袋（S261、Y262、W282）实现对组蛋白H3K27ac侧链的精准识别，该识别涉及氢键、芳香-π和碳氢-π等相互作用，对其核心氨基酸进行突变则会明显减弱YEATS与组蛋白底物的结合能力。值得注意的是，YEATS2存在于组蛋白乙酰转移酶ATAC（Ada-Two-A-Containing）复合物中，该复合物可通过其催化亚基GCN5产生组蛋白H3K9ac修饰，从而提示一种从H3K27ac到H3K9ac的乙酰化放大机制。结合ChIP-seq和ChIP-qPCR分析，研究者们发现，ATAC复合物和H3K27ac以及H3K9ac共定位于活跃转录基因的启动子区域，而YEATS2敲低明显减弱了ATAC复合物介导的下游靶基因（特别是核糖体基因）启动子区域H3K9ac的水平。进一步通过敲低YEATS2后过表达野生型YEATS2和阅读器口袋突变体，发现突变体无法挽救ATAC复合物依赖的核糖体基因的表达，同时也无法恢复癌症细胞的生长，从而证明了YEATS2对组蛋白乙酰化底物的识别对于非小细胞肺癌的发生、发展至关重要。
YEATS结构域作为一类新型的组蛋白酰基化“阅读器”，其家族成员（YAF9，ENL，AF9，TAF14，SAS5等）可形成多种复合物参与转录调控、组蛋白沉积、染色质重塑等过程。近年来，围绕YEATS家族蛋白识别组蛋白酰基化修饰的分子机制、及对其生物学功能的探索成为表观遗传领域的研究热点。该论文结合生物化学、细胞生物学、结构生物学等多种技术手段，展示了YEATS2通过介导组蛋白识别与催化而实现乙酰化信号放大的分子机制，并将YEATS2定义为一类促癌因子，为非小细胞肺癌等相关疾病的靶向治疗提供新思路。
本研究是生命中心李海涛实验室、美国德克萨斯大学安德森癌症中心石晓冰实验室以及美国贝勒医学院李蔚实验室的再次通力合作成果。其中李海涛教授为共同通讯作者，实验室PTN-BBS联合培养项目2015级博士生管海鹏和生命科学联合中心博士后赵诞作为本文共同第一作者参与了本工作。本课题得到国家自然科学基金委重大研究计划、清华大学自主科研计划、北京结构生物学高精尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心等资助。衍射数据收集得到上海同步辐射光源的大力支持与协助。
