网站地图 加入收藏 中文 English
 
首页 中心概况 组织机构 研究队伍 科学研究 人才培养 交流合作 支撑服务 人才招聘 下载专区 联系我们
当前位置:首页 - 科学研究 - 科研进展
科研进展

 

尹航课题组在《细胞·化学生物学》发表封面文章 报道新一代高活性TLR8抑制剂

 

  10月19日, 清华大学药学院尹航教授团队论文《基于结构理性设计的TLR8小分子拮抗剂》(Small-Molecule TLR8 Antagonists via Structure-Based Rational Design)被国际著名期刊《细胞·化学生物学》选择为封面文章发表。该论文报道了新一代高活性的TLR8抑制剂,其半抑制浓度(IC50)约100 pM, 并在转基因小鼠中验证了其对自身免疫病的治疗潜力。

2018年10月《细胞·化学生物学》封面刊载清华药学院尹航团队论文《基于结构理性设计的TLR8小分子拮抗剂》

  Toll样受体家族(Toll like receptor, TLRs)  是重要的免疫调节受体之一,在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。人体中的Toll样受体成员共有十种,分别是TLR1-TLR10,它们各司其职,时刻都在探测是否有病原体进入。其中TLR8位于细胞的内涵体中,它可以识别病毒的单链RNA,从而激活TLR8信号通路,引发相应的免疫反应。文献表明,TLR8的过度激活与自身免疫疾病的发生有着密切联系。因此,抑制TLR8的过度激活被视为针对包括风湿性关节炎,红斑狼疮等自身免疫疾病的一种新的治疗途径。

 

  尹航课题组于2018年1月首次报道了TLR8的小分子抑制剂(Zhang, S. et al. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64)。该抑制剂作用于两个TLR8蛋白相互作用的界面上,使TLR8二聚体稳定在非激活状态,来抑制TLR8信号,避免免疫系统过度激活。在该研究的基础上,作者基于小分子与蛋白复合物的晶体结构,设计优化得到了新一代的高效TLR8抑制剂。通过与东京大学清水敏之(Shimizu)课题组的合作,得到了TLR8与CU-CPT系列小分子抑制剂的共结晶结构,揭示了其结合位点内部的分子间相互作用力,为合理药物设计提供了结构基础。根据结合口袋中小分子CU-CPT8m与TLR8蛋白之间的相互作用以及结合位点的结构特性,新一代的TLR8小分子抑制剂采用喹啉环的结构,其氮原子可以与TLR8上351位的甘氨酸形成氢键。甲氧基结构能够更好地与蛋白活性口袋相匹配,并与TLR8上520位的缬氨酸形成氢键。同时,由水作为媒介与TLR8蛋白519位的谷氨酰胺和516位的丝氨酸产生氢键,进一步加强了CU-CPT系列化合物与TLR8的相互作用。在小分子抑制剂与TLR8结合位点的下部存在着较大的未利用区间,为了利用这一空间,较大的取代基例如丁醇基团被加入到了12位,这一修改进一步提高到了活性,使得CU-CPT9d的半抑制浓度(IC50)达到了100pM。

TLR/CU-CPT 复合物晶体结构:TLR8高效小分子抑制剂。 A. CU-CPT9b与TLR8结合位点以及关键相互作用图示;B. CU-CPT系列小分子抑制剂结构;C. CU-CPT系列化合物对于TLR8显示出高效的抑制作用

  该系列化合物在HEK-Blue细胞和人外周血单核细胞(PBMC)中表现出了非常高的特异性,能够选择性地抑制TLR8,而不影响其他TLRs家族蛋白。值得一提的是,该系列化合物对与TLR8高度类似的TLR7受体同样具有选择性。在Western Blot测试中,该类化合物能选择性地抑制TLR8的信号通路,可以显著地抑制NF-κB转移至细胞核中,从而抑制细胞因子的产生,这一抑制作用显示了该系列分子具有显著的抗炎效果。同时,在含有人类TLR8的转基因小鼠中,该化合物也表现出对TLR8的抑制作用和特异性。这一研究结果提供了研究TLR8信号传导的有效分子探针,有利于研究TLR8在自身免疫疾病中发挥的作用,同时这一研究也证实了该系列化合物具有显著的药用潜力。

  清华大学药学院国家特聘专家尹航为本文的通讯作者,共同作者包括美国科罗拉多大学、日本东京大学和美国德纳维技术公司的合作团队。

  该课题得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、教育部重点实验室等项目的资助。

论文链接:

 

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(18)30231-9

 

 




版权所有 生命科学联合中心